TRAITEMENT NEO-ADJUVANTS ET ADJUVANTS DANS LE CANCER DE L ŒSOPHAGE. Cours intensif de cancérologie digestive Marseille Février 2009

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1 TRAITEMENT NEO-ADJUVANTS ET ADJUVANTS DANS LE CANCER DE L ŒSOPHAGE Cours intensif de cancérologie digestive Marseille Février 2009 Jean-François SEITZ

2 LE PRONOSTIC DU CANCER DE L ŒSOPHAGE A PEU CHANGE EN 25 ANS Registre Bourguignon (2 267 pts) 1 : - Mortalité opératoire en baisse: de 12 à 7% - RTCT adjuvante + utilisée: de 16 à 31% - Résection R0 passée de 21% à 24% - Survie à 3 ans :. passée de 26 à 30% après chirurgie curative. globale inchangée à 10% FRANCIM (5 303 pts) 2 : - Survie Relative à 5 ans :14%(F)- 10%(H). Vs 5% ( ) 3 1 Bouvier et al., EJC Bossard N. EJC Faivre J. EJC 1998

3 TRAITEMENTS PRE-OPERATOIRES Radiothérapie Méta-analyse DIP (Arnott, 1998) Chimiothérapie Méta analyses basées sur la littérature (Urschel, 2003 ; Cochrane, 2005 ; Gebski, 2007) Chimio-radiothérapie Méta analyses basées sur la littérature (Urschel, 2003 ; Fiorica, 2006 ; Gebski, 2007)

4 Abstract: 4512 Individual patient data-based metaanalysis assessing the interest of preoperative chemotherapy in resectable oesophageal carcinoma Thirion P., Michiels S., Le Maître A., Tierney J. The Meta-Analysis of Chemotherapy in Esophagus Cancer Collaborative Group Thirion, ASCO 2008

5 Matériel 12 essais éligibles patients 9 essais disponibles (10 comparaisons) patients (92%) Suivi médian : 5,3 ans (4,9 6,0) 1 st author Country/Institution Accrual Period Chemotherapy regime Roth USA / MD Anderson CDDP/Bleo/Vindesine 36 Nygaard 2 nd Scandinavian Trial CDDP/Bleo Giuli International / OESO CDDP/Bleo/Vindesine 122 Maipang Thailand / Songkla CDDP/Bleo/Vinblastine 46 Law Hong Kong/Queen Mary CDDP/5FU 147 Kelsen USA / Intergroup RTOG CDDP/5FU 467 Kok NL / Rotterdam E.T.S.G CDDP/VP Ancona Italy CDDP/5FU 96 MRC UK / MRC OE CDDP/5FU 802 n Thirion, ASCO 2008

6 Caractéristiques des populations Caractéristiques des patients Age > 60 : 54% Hommes : 79% OMS 0-1: 71% (non disponible dans 3 essais, 533 pts) Epidermoïde : 54% Localisation: 1/3 moyen et inférieur : 67% Cardia : 11% Résultats disponibles SG : 9 essais patients SSM : 7 essais patients Taux de résection R0 : 7 essais patients Mortalité post-opératoire : 7 essais patients Thirion, ASCO 2008

7 Critère principal : survie globale Etude No. Décès / No. inclus Chimio préop Témoins O-E Variance Hazard Ratio HR [95% CI] Queen Mary 52/74 64/ Italy 35/48 37/ Songkla 20/24 16/ MRC EO / / RTOG / / MD Anderson 11/17 16/ Scandinavia 2 53/56 50/ Scandinavia 2R 46/53 52/ Oeso-2 44/58 52/ Rotterdam 61/85 72/ Total 806/ / ,87 [0,79;0,95] Test d hétérogénéité : p = 0, Chimio préop meilleure Témoin meilleur Effet chimio préop : p = 0,003 Thirion, ASCO 2008

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9 Critère secondaire : Taux de résection R0 Analyse en intention de traiter Etude No. Evts / No. inclus Chimio préop Témoins O-E Variance Odds ratio OR (95% CI) Queen Mary 48/74 39/ Italy 37/48 35/ MRC EO / / RTOG / / MD Anderson 13/17 16/ Scandinavia 2 23/56 16/ Scandinavia 2R 28/53 20/ Oeso-2 35/58 40/ Total 561/ / ,81 [0,67-0,97] Test d hétérogénéité: p = 0, Chimio préop meilleure Témoin meilleur Effet chimio préop p = 0,02

10 Critère secondaire : mortalité post-opératoire Etude No. Evts / No. inclus Chimio préop Témoins O-E Variance Odds ratio OR (95% CI) Queen Mary 1/74 5/ Italy 1/48 2/ Songkla 3/24 0/ MRC EO-02 36/400 40/ RTOG /233 5/ Oeso-2 9/58 7/ Rotterdam 4/85 3/ Total 62/922 62/ ,01 [0,7-1,46] Test d hétérogénéité: p = 0, CT préop supérieure Témoin supérieur Pas d effet de la CT préop p = 0,94 NS

11 Analyses de sous-groupes Le bénéfice en survie globale et sans maladie de l addition d une CT pré-opératoire était observé dans toutes les classes de : Age (50<, 50-60, >60) Sexe Etat général OMS Histologie Catégorie No. Evts / No. inclus Chimio préop Témoin O-E Var Hazard ratio HR [95% CI] Adénocarcinome 282/ / Epidermoïde 450/ / Test d interaction : p = 0, CT préop meilleure Témoin meilleur

12 Conclusions Chez les patients avec un cancer oesophagien résécable, la chimiothérapie pré-operatoire : Augmente significativement la survie globale et sans maladie, quels que soient l âge, le sexe, l état général et l histologie Augmente le taux de résection R0, sans accroître la mortalité post-opératoire

13 Abstract: 158 Individual patient data-based meta-analysis assessing the effect of preoperative chemo-radiotherapy in resectable oesophageal carcinoma Thirion P., Maillard E., Pignon J.P. The Meta-Analysis of Chemotherapy in Esophagus Cancer Collaborative Group ESTRO 2008

14 Matériel 9 essais randomisés éligibles identifiés 9 essais disponibles, totalisant 1210 patients Suivi médian : 6,1 ans [4,6-17,3] Trial Name Author Accrual Period RT CT N Michigan Urba Gy/30 CDDP/5FU/ VLB 100 EORTC Bosset Gy/10 CDDP 294 Rennes Le Prise Gy/10 CDDP/5FU 91 Scandinavia 2 Nygaard Gy/20 CDDP/Bleo 103 Korea Lee Gy/20 CDDP/5FU 99 Australia Burmeister Gy/15 CDDP/5FU 257 Ireland 1 Walsh Gy/15 CDDP/5FU 113 Ireland 2 Walsh Gy/15 CDDP/5FU 97 CALGB Tepper-Krasna Gy/28 CDDP/5FU 56 Thirion, ESTRO 2008

15 Caractéristiques des populations Age : > 60 : 53,2% ; < 50 : 14,2% Hommes : 82,6% Etat général 0-1 : 97,9% (non disponible dans 2 essais) Epidermoïde : 67,6% Localisation: 1/3 moyen : 39,8% 1/3 inférieur : 51,6% Cardia : 3,9% Thirion, ESTRO 2008

16 Critère principal : Survie globale Categorie No. Décès / No. inclus Essai l Radio-chimio préop Témoins O-E Variance Hazard Ratio HR [95% CI] (a) >= 100 patients Scandinavia2 46/53 50/ [0.46;1.04] Michigan 42/50 45/ [0.50;1.18] FFCD / / [0.71;1.22] Ireland 1 46/58 53/ [0.36;0.83] Australia 94/129 95/ [0.66;1.17] Subtotal (a) 333/ / [0.69;0.93] Test heterogeneity: p= I 2 =25.01% (b) < 100 patients Rennes 39/42 47/ [0.74;1.75] Ireland 2 39/45 50/ [0.41;0.96] CALGB /30 21/ [0.23;0.86] Korea 35/49 30/ [0.82;2.18] Subtotal (b) 131/ / [0.68;1.10] Test heterogeneity: p= I 2 =71.86% Total (a... b) 464/ / ,82 [0,72;0,93] Test d hétérogénéité: p=0,0381 I 2 =50,95% Radio-chimio préop meilleure Témoin meilleur Effet de - RT-CT préop : p = 0,0019

17 Critère principal : Survie globale years Control 37.2% Radio-chemo preop 44.5% Absolute benefit 7.3% Survie years 18.2% 24.7% 6.5% Time (years) Patients at risk Control 606 Radiochemo pre-op Thirion, ESTRO 2008

18 Trial Critère secondaire : Taux de résection R0 Analyse en intention de traiter No. Deaths / No. Entered Radiochemo preop Control O-E Variance Hazard Ratio HR [95% CI] Scandinavia2 28/53 16/ [0.20;0.94] Rennes 24/42 23/ [0.29;1.52] Michigan 47/50 39/ [0.09;0.83] EORTC /148 94/ [0.36;0.96] Australia 103/128 76/ [0.22;0.63] Korea 31/49 42/ [1.18;7.03] Total 345/ / [0.42;0.74] Test for heterogeneity: p = I 2 = 71.72% Radiochemo preop better Control better Radiochemo preop effect: p <

19 Critère secondaire : mortalité post-opératoire Study No. Events / No. Entered Odds ratio OR (95% CI) Radiochemo preop Control O-E Variance (Radiochemo preop / Control) Rennes 3/42 4/ Michigan 1/50 3/ EORTC /148 5/ Ireland 1 2/58 2/ Ireland 2 5/52 5/ CALGB /30 1/ Korea 1/49 0/ Total 29/429 20/ [ ] Test for heterogeneity: p = Radiochemo preop better Control better Radiochemo preop effect with p = 0.21 NS

20 Analyses de sous-groupes Age : SG : interaction S (p=0,048 ; 9 essais) SSM : interaction NS (p=0,11 ; 5 essais) Etat général : SG : interaction NS (p=0,32 ; 4 essais) SSM : interaction NS (p=0,88 ; 3 essais) Histologie : SG : interaction NS (p=0,26 ; 9 essais) SSM : interaction NS (p=0,91 ; 5 essais) Sexe : SG : interaction S (p=0,001; 9 essais) SSM : interaction S (p=0,12 ; 5 essais) Thirion, ESTRO 2008

21 Conclusions Chez les patients avec un cancer oesophagien résécable, la radiochimiothérapie pré-operatoire : Augmente significativement la survie globale et sans maladie, quels que soient l âge, l état général et l histologie, avec un bénéfice supérieur chez les femmes Augmente le taux de résection R0, sans accroître la mortalité post-opératoire Thirion, ESTRO 2008

22 CHIMIOTHERAPIE OU RTCT PREO? RT-CT préop CT Préop Gebski* Thirion** Gebski* Thirion** Diminution risque DC - 19% -18% - 10% 13% ADK oui oui oui pas Spino oui oui NS interaction Gain Survie 2 ans + 13% +7% + 7% +5% Gain Survie 5 ans % - +4% *V. Gebski, Lancet Oncol 2007 **P Thirion, ASCO 2008 et ESTRO 2008

23 CHIMIOTHERAPIE POSTOPERATOIRE DANS LE CANCER DE L ŒSOPHAGE Auteurs n Traitement Décès dus à la CT (n) Survie méd. (m) Surv 5 ans (%) P chir chir+ct chir chir+ct Pouliquen (1996) 120 5FU-CDDPx N S Ando (1997) 205 CDDP-Vindesine x N S Ando (2003) 242 5FU-CDDPx N 1 S

24 SURVIE GLOBALE (Ando et al. J Clin Oncol 2003 ; 21 : )

25 SURVIE SANS RECIDIVE (Ando et al., J Clin Oncol 2003 ; 21 : )

26 SURVIE SANS RECIDIVE SELON LE STATUT GANGLIONNAIRE (Ando et al. J Clin Oncol 2003 ; 21 : )

27 Essai randomisé CT préop vs postop JCOG pts stade II III ; 2 cycles de 5FU-CDDP Survie sans récidive (SSR) Survie globale (SG) Préopératoire 1,0 1,0 0,8 0,8 0,6 0,4 SSR médiane = 3 ans 0,6 0,4 0,2 SSR médiane = 2 ans 0,2 Postopératoire HR 0,64 ; p=0,014 SG à 5 ans = 60,1 % SG à 5 ans = 38,4 % (p=0.014) Années H Igaki et al (Japon), 2008 ASCO Proceedings, Abst 4510, J Clin Oncol 2008, 26, 215s

28 Cours intensif de Cancérologie Digestive Arc et Senans septembre 2005 THESAURUS CANCEROLOGIE DIGESTIVE Gastroenterol Clin Biol Sept TNCD snfge.org

29 TNCD INDICATIONS CANCERS INVASIFS OPERABLES 1 ut1-t2 N0 Œsophage Thoracique Référence : oesophagectomie (accord prof) Alternatives : - Radio-chimiothérapie exclusive si CI chirurgicale (grade C) - Chimiothérapie post-opératoire (2 cures 5FU-CDDP) si pn+ et patient en bon état, demandeur et informé (grade C) Œsophage Cervical Radiochimiothérapie généralement proposée en première intention

30 TNCD INDICATIONS CANCERS INVASIFS OPERABLES 2 ut1-t2 N1 et T3 N0 Œsophage Thoracique Alternatives : - Radio-chimiothérapie pré-opératoire (grade B [A?]) - Chimiothérapie pré-opératoire (grade C [A?]) - Radio-chimiothérapie exclusive si CI chirurgicale (accord prof) Essais : - FFCD 9901 : Chirurgie seule vs RT-CT pré-opératoire - PRODIGE 3 - FFCD phase I-II : 5FUcisplatine-radiothérapie et cetuximab en pré-opératoire Œsophage Cervical Radiochimiothérapie généralement proposée en première intention

31 Cancers de l œsophage Résécables: FU-P-RT + Erbitux en pré-opératoire Phase I-II - PRODIGE 3 FFCD EMR Objectifs: Phase I: DLT de 5FU-CDDP associé à RT et Erbitux (9 à 18 pts) Phase II: prc > 45% (27pts supplémentaires) Critères d inclusion: cancers de l œsophage (spino + ADK) invasifs jugés opérables (ut1n+, ut2,3n0,+) Traitement: Paliers 5FU(m2/24h)P Erbitu x 5FUc 45Gy/25F/5 sem. 5FUc Réévaluation 3-5 sem après fin RT-CT (opérabilité, résécabilité) Chirurgie d exérèse 6-8 semaines après fin RTCT

32 TNCD INDICATIONS CANCERS INVASIFS OPERABLES 3 - Stade III (T3 N1, T4 N0-N1) Références - Cancers épidermoïdes : RCT exclusive (grade A) Si persistance tumorale après RCT ou récidive précoce après réponse complète, chirurgie de rattrapage (accord prof) - Adénocarcinomes : CT puis chirurgie (grade C [A?] ) Alternatives - Epidermoïdes ou adénocarcinomes : RCT pré-opératoire (accord prof [grade A?]) - Adénocarcinomes : RCT exclusive (accord prof) Essai : PRODIGE 5 Phase III : FOLFOX4-RT vs 5FU-Cisplatine-RT

33 Nous remercions vivement nos sponsors : Laboratoire BAYER SANTE Laboratoire MERCK Laboratoire NOVARTIS Laboratoire CHUGAI Laboratoire ROCHE Laboratoire PFIZER Laboratoire IPSEN Laboratoire AMGEN