Chimiothérapie Adjuvante des Cancers Colorectaux. K. Bouzid M. Oukkal H. Mahfouf Service d Oncologie Médicale EHS Centre P & M CURIE Alger

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1 Chimiothérapie Adjuvante des Cancers Colorectaux K. Bouzid M. Oukkal H. Mahfouf Service d Oncologie Médicale EHS Centre P & M CURIE Alger

2 TNM UICC 2002 Tis: intra-épithéliale ou chorion T1: sous-muqueuse T2: musculeuse T3: sous-séreuse T4: séreuse ou organe de voisinage Nx: non évalués ou < 12 ADP N0: pas de métastase ganglionnaire N1: 1 à 3 ADP envahies N2: 4 ADP envahies et plus M0: pas de métastase M1: métastases dont ADP sus-claviculaires

3 Taux de survie des cancers du colon New AJCC 6 ème édition Stade (AJCC 6 ème édition) Survie à 5 ans I = T1 or T2, N0 93,2% IIa = T3, N0 84,7% IIb = T4, N0 72,2% IIIa = T1 or T2, N1 83,4% IIIb = T3 or T4, N1 64,1% IIIc = Tx, N2 44,3% La survie à 5 ans est statistiquement meilleure pour les stades IIIa que pour les stades IIb (p < 0,001)

4 Survie Globale Chimiotherapie Adjuvante Cancer du Colon Stade III % Chirurgie seule Chirurgie plus Chimiothérapie 12 to 20% Pas de benéfice de la chimio Guéri par la chirurgie et la chimiothérapie Guéri par la chirurgie 100% exposé à la toxicité Années

5 Moertel en 1990 : Colon III 822 patients R A N D O M I S A T I O N 1 an 5FU + Levamisole n = 304 Observation n = 314 Levamisole n = 315 récidives de 41% mortalité de 33%? Moertel, C. G. et. al. Ann Intern Med 1995;122:

6 Survie sans récidives (DFS) Moertel, C. G. et. al. Ann Intern Med 1995

7 Survie Globale (OS) Moertel, C. G. et. al. Ann Intern Med 1995

8 IMPACT Study (CCR II & III) R A N D O M I S A T I O N 5FU + AF (FUFOL) Observation Stades III récidives de 35% la mortalité de 22% IMPACT, Lancet 1995

9 Survie sans récidives (DFS) IMPACT, Lancet 1995

10 C96-1 Study LV5FU2 C96 Stade II & III 905 patients FUFOL Andre T et al. ASCO 2002 Abst # 529

11 C96-1 DFS Probability 1 0,9 0,8 FUFOL 73% LV5FU2 73% Hazard ratio= ,7 0,6 0, LV5FU2 & FUFOL: efficacité identique LV5FU2: moins toxique

12 Oxaliplatine - Étude MOSAIC Cancers coliques Stades II & III R FOLFOX4 n = 1185 LV5FU2 n = 1147 ASCO 2007; de Gramont A et al., abstract 4007

13 ETUDE MOSAIC FOLFOX4 (n=1123) LV5FU2 (n=1123) Median age, years Male/Female % 56 /44 52 /48 KPS % Stage II/ III % 40 /60 40 /60 Bowel obstruction % Perforation % 7 7 ASCO 2007; de Gramont A et al., abstract 4007

14 Probability DFS: Patients de Stade II et Stade III p=0.258 p= % 7.5% 0.3 FOLFOX4 stage II HR [95% CI] p-value LV5FU2 stage II 0.2 Stage II 0.84 [ ] FOLFOX4 stage III 0.1 Stage III 0.78 [ ] LV5FU2 stage III Data cut-off: June 2006 Months ASCO 2007; de Gramont A et al., abstract 4007

15 Probability Survie Globale : Stade II et Stade III p=0.996 p= % 4.4% HR [95% CI] Stade II 1.00 [ ] Stade III 0.80 [ ] FOLFOX4 stage II LV5FU2 stage II FOLFOX4 stage III LV5FU2 stage III 0 Data cut-off: January Survie globale (mois) ASCO 2007; de Gramont A et al., abstract 4007

16 Toxicité sévère NCI Gr 3 % FOLFOX4 LV5FU2 (n=1108) (n=1111) Thrombocytopenia Neutropenia 41.0 (Gr 4: 12.2) 4.7 Febrile neutropenia Neutropenic sepsis Diarrhea Stomatitis Vomiting Allergy Alopecia (Gr2) All cause mortality ASCO 2007; de Gramont A et al., abstract 4007

17 IRINOTECAN Essai ACCORD 02 Stades III à risque pt3n2 pt3n1 + occlusion perforation R LV5FU2 LV5FU2 + Irinotecan Objectif principal :DFS à 3 ans Ychou ASCO 2005 A 3502

18 Essai ACCORD 02 Disease-Free Survival 3-year DFS: 60% vs. 51% HR=1.19, 95% CI[ ] p % Treatment LV5FU2 LV5FU2+IRI p= Years Ychou ASCO 2005, A 3502

19 Essai PETACC-3 (V307) Stades II et III LV5FU2 Ou AIO R LV5FU2 + Irinotecan 180 mg/m² Ou AIO + Irinotecan Objectif principal :DFS à 3 ans pour les stades III E. Van Cutsem ASCO 2005 A 8

20 Probability Essai PETACC-3 (V307) Van Cutsem Asco 2005 A F IF % vs 60.3% 0.89 [ ] p % Duration (months) DFS - Stage III 15

21 Chimiothérapie Orale Intestine Liver Capecitabine Capecitabine CE Tumour >> healthy tissue 5'-DFCR CyD 5'-DFCR CyD 5'-DFUR Thymidine phosphorylase (TP) 5'-DFUR 5-FU 5'-DFCR = 5'-deoxy-5-fluorocytidine; 5'-DFUR = 5'-deoxy-5-fluorouridine; CyD = cytidine deaminase; CE = carboxylesterase

22 Etude X-ACT UK Recrutement Capecitabine 1 250mg/m 2 2 X/j, J 1 à J14 (n=1 004) Randomisation Colon Stade III, résection 8 sem. 24 semaines FUFOL LV/5FU 20/425 mg/m 2 J1à J5 (n=983) Cassidy J & al. J Clin Oncol Proc ASCO 2004;23:14 (Abst 3509)

23 Etude X-ACT UK Xeloda (n=1 004) (%) Bolus 5-FU / LV (n=983) (%) Age median (range) 62 (25 80) 63 (22 82) < ECOG performance status Male / female 54 / / 46 Carcinoembryonic antigen (CEA) Normal >Upper limit of normal Cassidy J & al. J Clin Oncol Proc ASCO 2004;23:14 (Abst 3509)

24 Survie Sans Récidives (DFS) UK Estimated probability year DFS Capecitabine 64.2% 5-FU/LV 60.6% Absolute difference at 3 years: 3.6% p= Years Cassidy J et al. J Clin Oncol Proc ASCO 2004;23:14 (Abst 3509)

25 Cancer du Colon Stade II 100 Chirurgie plus Chimiothérapie Pas de bénéfice de la chimio O S Chirurgie seule 2 à 5 % 80% Guéri par la chirurgie et la chimiothérapie Guéri par la chirurgie 100% exposé à la toxicité Années

26 Quelles recommandations? Thesaurus 2005 Examen de 12 ganglions minimum Stade I (T1-T2, N0) : traitement chirurgical seul Stade II (T3-T4, N0) : Pas de chimio en l absence de facteur de mauvais pronostic Alternative : décision au cas par cas, avis éclairé du patient en cas de : tumeur T4, perforation, tumeur peu différenciée, invasion veineuse, lymphatique ou périnerveuse, GG<12 Stade III (tous T, N1 ou N2) : chimio adjuvante FOLFOX 4, 6 mois début avant J42 Alternatives : LV5FU2 ou FUFOL ou 5FU oral

27 Faut-il faire une chimiothérapie aux stade II? Contre : IMPACT B2, 1016 patients JCO 1999 SSR 5 ans : observation 73% vs chimio 76% RR=0,83 [0,72-1,07] p=0,061 SG 5 ans : observation 80% vs chimio 82% RR=0,86 [0,68-1,07] p=0,057 Pour : QUASAR, 3239 patients ASCO 2004 SG 5 ans : observation 77% vs chimio 80% RR=0,83 [0,71-0,97] p=0,04 Intensification? : MOSAIC, 899 stade II JCO 2004 SSR 3 ans : LV5FU2 84,3% vs FOLFOX 87% NS

28 AVANT Study R FOLFOX4 FOLFOX4 + Avastin Observation Avastin mono Stage II/III colon cancer (n=3450) XELOX + Avastin Avastin mono Duration of treatment phases 24 weeks 24 weeks Primary endpoint: disease-free survival Secondary endpoints: safety, overall survival, pharmacoeconomics, pharmacodynamics, convenience and satisfaction with chemotherapy Résultats 2010

29 Anti-EGFR en situation adjuvante Etude n Traitement Stade Intergroup 0147 (ECOG/NCCTG) 2,300 mfolfox6 vs mfolfox6 + cetuximab Stade III PETACC-8 2,000 FOLFOX4 vs FOLFOX4 + cetuximab Stade III

30 Indications de la Chimiothérapie Adjuvante* Statut Ganglionnaire N = 12 Nx N0 N1-2 Chimiothérapie Adjuvante Risque bas Risque élevé Chimiothérapie Adjuvante Surveillance Chimiothérapie Adjuvante * Conférence de Munich 01/2004

31 Expérience du CPMC Cancers Colorectaux II & III FUFOL (n = 121) LV5FU2 (n = 255) FOLFOX4 (n = 68) Capecitabine (n = 67) CapOx (n = 4)

32 FUFOL & LV5FU2 01/ /2005 n = 376 Age moyen = 51 ans (17 78 ans) Sexe M/F = 190/186 Stades UICC ( II/III) = 189/187

33 Topographie 23% 21% 3% 10% 15% 28% Rectum = 80 JRS = 57 Sigmoide = 101 Colon gauche = 39 Transverse = 13 Colon droit = 86

34 Statut Ganglionnaire Nx = 30% N0 = 20% N1 = 32% N2 = 18%

35 Protocoles FUFOL * : AF 20mg/m² - 5FU 425 mg/m² (n = 121) J1 J2 J3 J4 J5 J28 LV5FU2 ** : AF 200mg/m² - 5FU mg/m² (n = 255) J1 5FU Bolus J2 5FU Bolus AF /2h 5FU en PC /22 h AF /2h 5FU en PC/22h * Mayo Clinic ; ** De Gramont

36 Résultats à 5 ans Stade II Stade III Total % (n = 189) (n=187) (n=376) RC persistante Récidive DCD PDV

37 Survie Globale (OS) 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 3 mois 6 mois 12 mois 24 mois 36 mois 48 mois 60 mois

38 FOLFOX4 02/ /2008 n = 68 pts Age moyen = 53 ans (20 75) Sexe (M/F) = 31/37 Stade II/III = 26/42

39 Chirurgie Chirurgie d'urgence (OIA) Chirurgie à froid 39

40 Topographie JRS 14 Sigmoide 18 Colon gauche 11 Colon droit 16 Coecum

41 Protocole D1 5-FU bolus D2 5-FU bolus LV 5-FU infusion LV 5-FU infusion Oxali J1 = J14 n = 12

42 Évolution à 10 mois 62 pts ont reçu les 12 cures et sont en rémission à 10 mois. 2 pts ont arrêté le TRT à la 2 ème et 7 ème cure. 2 pts ont récidivé en cours de TRT à la 6 ème (métas pulmonaires) et 7 ème cure (métas os) 1 patient à récidivé (méta hépatique unique) 3 mois après la fin du traitement. 1 patiente à récidivé (méta hépatique et pulmonaire bilat) à 6 mois. 42

43 Capecitabine Avril 2005 Déc 2007 n = 71 Age moyen = 53 ans (22 81) Sexe (M/F) = 32/39 Colon/Rectum =48/23 Stade II/III = 37/34

44 Topographie Rectum = 14 20% Coecum = 6 8% Colon droit = 9 13% Transverse = 2 3% JRS = 9 13% C. gauche = 7 10% Sigmoide = 24 33%

45 Protocoles Monothérapie : Capecitabine 1250 mg/m² 2x/j J1 à J14 (J1 = J21) Xelox : Oxaliplatine 100 mg/m² J1 + Capecitabine 1000 mg/m² 2x/j J1-J14

46 Évolution à 12 mois n Rémissions R. Locales R. Métast. DCD PDV Mono XELOX Total

47 Conclusion La chimiothérapie adjuvante réduit le risque de récidives et augmente la survie. Status Ganglionnaire +++ (Chirurgien et Anatomopathologiste) Traitement consensuel des stades III et optionnel pour les stades II (Nx et N0 à haut risque de récidive) Protocoles de +en +efficaces et de en - toxiques. Traitement moins contraignant (voie orale) Traitement adapté à chaque patient (à la carte)