Modélisation d un accident vasculaire cérébral ischémique

Transcription

1 UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1 Sémnare de la SMAI : Calcul scentfque pour la médecne 04/06/2007 Modélsaton d un accdent vasculare cérébral schémque Mare-Amée Dronne 1, Therry Dumont 2 1 Equpe «Evaluaton et Modélsaton des Effets Thérapeutques», UMR 5558, Unversté Lyon 1 - CNRS, Lyon 2 Insttut Camlle Jordan, Unversté Lyon 1, Lyon

2 Projet ANR «AVC - n slco» Equpe EMET, UMR 5558 Unversté Lyon 1 - CNRS, Lyon Unté de Mathématques Pures et Applquées, ENS, Lyon Insttut Camlle Jordan, Unversté Lyon 1, Lyon Servce de Neurologe, CHU, Grenoble ERI 22 INSERM, Faculté de Médecne Laënnec, Lyon INSERM U678, Unversté Pars 6, CHU Pté Salpétrère, Pars UMR CNRS 7102, Unversté Pars 6, Pars Laboratore de Neuropathologe, CHU Pté Salpétrère, Pars CEA, DIF, Bruyères-le-Châtel INSERM U594, Unversté Grenoble 1, Grenoble Laboratore CREATIS, Lyon

3 Sommare Introducton Modèle EDO Hypothèses bologques Equatons Résultats de smulaton Modèle EDP Hypothèses bologques Equatons Premers résultats de smulaton Conclusons et perspectves

4 80% des AVC AVC schémque (AVC) Problème majeur de santé publque 3 ème cause de mortalté 1 ère cause de handcap acqus de l adulte scanner IRM (source : Servce de Neurologe, CHU de Grenoble)

5 Pourquo un modèle de l AVC? Problème des agents neuroprotecteurs résultats prometteurs chez le rongeur résultats décevants chez l homme Dscordance entre ces résultats mal comprse Modélsaton mathématque Objectfs du modèle de l AVC : Elaboraton d un modèle des prncpaux mécansmes physopathologques précoces de l AVC Réalsaton d expérences n slco smulant l acton de neuroprotecteurs chez l homme et chez le rongeur

6 Prncpaux mécansmes physopathologques Mouvements onques obstructon artérelle O 2 ATP actvté des pompes ouverture des canaux voltage-dépendants Réactons métabolques Exctotoxcté du glutamate nverson du transporteur du glutamate [glu]e Réacton nflammatore lbératon de cytoknes Gonflement cellulare [Na + ] [ ] appel d eau oedème cytotoxque [ ] [ ]e Ondes de dépolarsaton actvaton d enzymes dépendantes actvaton des astrocytes propagaton d ondes de dépolarsaton actvaton du récepteur NMDA actvaton de la nnos NO nfltraton leucocytare actvaton de la NOS Mort cellulare nécrose état cellulare apoptose peroxydaton lpdque Synthèse de radcaux lbres

7 Mécansmes précoces de l AVC Varable d entrée CBF : débt sangun cérébral Mouvements onques occluson artérelle ( CBF) CMRO 2 ATP actvté des pompes ouverture des canaux voltage-dépendants Réactons métabolques Exctotoxcté du glutamate nverson du transporteur du glutamate [glu]e [ ] [Na + ] [ ] [ ]e actvaton des récepteurs du glutamate Varable de sorte radcw : coeffcent de dffuson apparent de l eau appel d eau oedème cytotoxque ( radcw) Gonflement cellulare

8 Modèle homme/modèle rongeur Cerveau homme Cerveau rongeur Substance blanche Substance grse Modèle homme Substance blanche et substance grse Proporton c.glales/neurones = 10 Modèle rongeur Substance grse unquement Proporton c.glales/neurones = 2 Fgures 1 et 2 : coupes coronales de cerveaux (échelle non respectée!) (

9 pompe pompe 2 pompe Na + / Substance grse pompe Na + / 2 pompe pompe 3Na + 3Na + ATP Na + / 3Na + antport antport Na + / 3Na + ATP Na + canal Na+ voltagedépendant (NaP) canal Na + voltagedépendant (NaP) Na + Neurone (soma) canal voltagedépendant (CaHVA) canal voltagedépendant (KDR, BK) glu Na + transporteur du glutamate Na + recepteur canal voltagedépendant (CaHVA) canal voltagedépendant (KDR, BK, Kr) transporteur du glutamate recepteur AMPA glu Na + Na + Astrocyte gapjonctons glu symport / canal volume-dépendant NMDA Espace extracellulare cotransporteur Na + / / canal volume-dépendant Na + 2 symport / glu

10 pompe pompe 2 pompe Na + / Substance blanche pompe Na + / 2 pompe pompe 3Na + 3Na + ATP Na + / 3Na + antport antport Na + / canal Na + voltagedépendant (NaP) 3Na + Na + ATP Neurone (axone) Na + canal Na+ voltagedépendant (NaP) canal Ca2+ voltagedépendant (CaHVA) canal K+ voltagedépendant (KDR, BK) canal voltagedépendant (CaHVA) canal voltagedépendant (KDR, BK, Kr) transporteur du glutamate glu Na + Olgodendrocyte glu glu Na + symport transporteur du glutamate recepteur AMPA cotransporteur Na + / / Na + 2 /Cl Espace - symport extracellulare / canal volume-dépendant Na + canal volume-dépendant glu

11 Varables du modèle électrophysologque Varables prncpales : Concentratons onques ntracellulares : C s, Concentratons onques extracellulares : C s,e Potentels de membrane : Vm Proportons de volume cellulare : f Varables ntermédares : Potentels d équlbre onques : E s, Courants onques : I s,,k avec s = Na +,,,, glu - = neurone, cellule glale k = canal, transporteur, pompe,

12 Système de 17 EDO Equatons du modèle Concentratons onques : C s, and C s,e dc dc dt dt s,e s, = n.s =!# I f.z.f.v & # $ n.s. Is,,k! % k ( & # $ 1-) f!.zs.f.v % s ) ) k & $ 1- % s,,k C s,e ) f C f s, df! dt & d$ 1- % ' # dt! ) f #! s : surface du compartment n : nombre de cellules par sous-unté z s : valence de l on s F : constante de Faraday v : volume d une sous-unté Proportons de volumes cellulares : f df dt 1 d & =. $ f ' $. C S0 dt % s s, #!! S 0 : somme des concentratons extracellulares dans les condtons physologques

13 Equatons du modèle Potentels de membrane : Vm! zs.cs, = s 0 z s : valence de l on s C s, : concentraton en ons s dans Potentels d équlbre : E s, E s, = R.T & C ln$ z s.f % C s,e s, #! R : constante des gaz parfats T : température absolue F : constante de Faraday C s,e : concentraton extracellulare en ons s Courants onques : I s,,k s,, k,k p q ( Vm E ) I = g.m.h.! s, g,k : conductance max du canal k dans m : proba d ouverture de la porte d actvaton h : proba d ouverture de la porte d nactvaton Vm : potentel de membrane de E s, : potentel d équlbre de l on s dans

14 Smulaton d une schéme modérée Concentratons extracellulares (en mm) en foncton du temps (en mn) : Na + glu - Ke Cae Nae Cle glue Potentels membranares (en mv) : Vmn Vma n radcw a t radcw : Résultats conformes aux résultats des expérences n vtro et n vvo obtenus pour la zone de pénombre

15 Smulaton d une schéme sévère Concentratons extracellulares (en mm) en foncton du temps (en mn) : Na + glu - Ke Cae Nae Cle glue Potentels membranares (en mv) : radcw : Vmn Vma n radcw a t Résultats conformes aux résultats des expérences n vtro et n vvo obtenus pour la zone nfarce

16 Essas effectués avec des agents «neuroprotecteurs» Bloqueurs des canaux sodques voltage-dépendants Fosphénytone (Pulsnell, 1999) Bloqueurs des canaux calcques voltage-dépendants Nmodpne (VENUS, Horn et al., 2001) Flunarzne (FIST, Franke et al., 1996) Antagonstes des récepteurs NMDA Selfotel (Morrs et al., 1999) Aptganel (Albers et al., 2001) Résultats postfs chez le rongeur mas absence d effcacté chez l homme (phase III)

17 Représentaton spatale Régon cérébrale : matrce de 256 x 256 sous-untés Vascularsaton : - 1 vasseau obstrué (V 1 ) - 4 vasseaux sans (V 2 V 3 V 4 V 5 ) V 2 V 3 V 4 V 1 V 5

18 Effet d un bloqueur du canal NaP chez le rongeur Evoluton des 3 zones schémques sur 40 mnutes lors de l ntroducton d un bloqueur du canal NaP dans la SG du rongeur % san % penombre % nfarc Occluson artérelle Bloqueur Occluson artérelle Introducton d un bloqueur du canal NaP Récupératon de la zone de pénombre d envron 95%

19 Effet d un bloqueur du canal NaP dans la SG de l homme Evoluton des 3 zones schémques sur 40 mnutes lors de l ntroducton d un bloqueur du canal NaP dans la SG de l homme % san % penombre % nfarc Occluson artérelle Bloqueur Occluson artérelle Introducton d un bloqueur du canal NaP Récupératon de la zone de pénombre d envron 20%

20 Nouveau modèle Mouvements onques obstructon artérelle O 2 ATP Réactons métabolques Exctotoxcté du glutamate actvté des pompes ouverture des canaux voltage-dépendants nverson du transporteur du glutamate [glu]e [Na + ] [ ] [ ]e actvaton du récepteur NMDA [ ] Gonflement cellulare appel d eau oedème cytotoxque actvaton des astrocytes propagaton d ondes de dépolarsaton Ondes de dépolarsaton sévérté de l attente schémque extenson de l attente schémque

21 Prse en compte de la dffuson Dffuson dans la substane grse : - Extracellulare ' $ ' % n.s. Is,,k!% 1- f! C + + C + s,e k s,e ) * s,e.äcs,e = & # ) ( &! t ' $ ' $! t % 1-+ f.zs.f.v % 1-+ f & # & # - Inter-astrocytare! C! t s,a # $ s,a.äc s,a = # f a n a.sa.z.f.v s % k I s,a,k Dffuson dans la substance blanche : - Extracellulare # C f s,a a! fa! t ' $ ' % n.s. Is,,k!% 1- f! C + + C + s,e k s,e ) * s,e.äcs,e = & # ) ( &! t ' $ ' $! t % 1-+ f.zs.f.v % 1-+ f & # & # $ # $ #

22 Propagaton d ondes Représentaton de la régon cérébrale : Substance grse Substance blanche Ondes sans récupératon : sansrecup_sansbloc Propagaton d ondes dans la substance grse

23 Propagaton d ondes Modélsaton de la récupératon des ondes : Introducton de 2 ED supplémentares avecrecup_sansbloc Récupératon des ondes dans la zone sane Smulaton de l effet de dfférents neuroprotecteurs sur les ondes : Exemple du bloqueur du canal CaHVA : avecrecup_bloccahva Arrêt de la propagaton des ondes avec ce bloqueur

24 Conclusons : Conclusons - Perspectves Obtenton d un 1 er modèle des prncpaux mécansmes de l AVC Réalsaton d expérences n slco chez l homme et le rongeur avec dfférents agents thérapeutques Perspectves : Ajouts d autres mécansmes physopathologques Apoptose Inflammaton Prse en compte d autres dfférences hommes/rongeur Vascularsaton Valdaton par l magere médcale IRM de perfuson IRM de dffuson