Applications médicales du laser

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1 L histoire du lser en médecine déute dès 1961, à peine une nnée près l invention du premier lser. Le lser en médecine peut gir selon qutre types d effets : électromécnique, photoltif, thermique et photochimique. En 2010, les pplictions médicles des lsers sont très nomreuses. Dns cet rticle, nous en présentons deux, récemment développées : l utilistion du lser pour l cictristion cutnée et celle pour le tritement du cncer de l prostte. Applictions médicles du lser Serge Mordon (serge.mordon@inserm.fr) INSERM Unité 703, Université Lille Nord de Frnce, CHRU, Loos L histoire du lser en médecine déute vec Cmpell en ophtlmologie (1961) et Goldmn en dermtologie (1963). Le lser à dioxyde de crone (CO 2 ), introduit pr Polnyi et Kpln à prtir de 1965, fut tout d ord proposé ux chirurgiens vec le concept d un istouri «optique». Le recours ux fires optiques dns le cournt des nnées 1970 ouvert le chmp des pplictions lsers à l endocvitire, grâce à l possiilité d introduire l fire dns le cnl opérteur d un endoscope. Depuis le déut des nnées 1980, les pplictions du lser se sont prticulièrement développées. En 2010, l ASLMS (Americn Society for Lser in Medicine nd Surgery) et l SFLM (Société Frncophone des Lsers Médicux) fêtent leurs trente nnées d existence. Les pplictions médicles sont ujourd hui très nomreuses, et il n est ps possile en quelques pges d en fire un pnorm complet. Cet rticle se limiter donc à introduire les mécnismes d ction des lsers en médecine, puis à évoquer deux pplictions en développement qui concernent des pthologies très fréquentes. Durée d'émission (s) Mécnismes d ction du lser Il est possile de proposer une clssifiction de l interction lser-tissu iologique selon qutre types d effets [1]. Cette distinction dépend du temps d exposition et, donc, de l irrdince ppliquée (fig. 1). L effet électromécnique (ction disruptive), qui est otenu vec des impulsions de 10 ps à 10 ns et des irrdinces de l ordre de 10 9 à W/cm 2. L effet photoltif, qui est otenu vec des impulsions de 10 ns à 100 ns. Dns ce cs, plus que l irrdince, c est le domine spectrl qui est importnt, l effet photoltif nécessitnt des photons énergétiques (UV). L effet thermique, qui est otenu vec des impulsions de 1 ms à quelques secondes et des irrdinces de l ordre 10 1 à 10 6 W/cm 2. L effet photochimique est otenu uniquement en cominison vec un photosensiilisnt, vec des durées d illumintion s étendnt de l dizine de secondes à l dizine de minutes, et des irrdinces générlement très files. >>> Effet électromécnique Effet photoltif Effet thermique Irrdince (W/cm 2 ) Effet photochimique Les différents effets otenus vec les lsers sur les tissus iologiques, en fonction de l durée d émission du lser et de l irrdince (S. Mordon, 2010.) 10-6 Article disponile sur le site ou 65

2 >>> L effet électromécnique Lorsqu une impulsion lser très courte (nnoseconde et en dessous) est foclisée sur une cile tissulire, crént insi des irrdinces élevées (de l ordre de 10 9 à W/cm 2 ), il est possile d otenir loclement des chmps électriques importnts (10 6 à 10 7 V/m), comprles ux chmps tomiques ou intrmoléculires. De tels chmps induisent un clquge électrique du mtériu de l cile, ynt pour résultt l formtion d un plsm. L onde de choc ssociée à l expnsion du plsm engendre des ondes de pression extrêmement importntes et, pr conséquent, une rupture mécnique de l structure tissulire. Cet effet électromécnique est générlement otenu vec des lsers Nd:YAG, fonctionnnt en mode déclenché (ns) ou en mode loqué (ps). En médecine, cet effet est utilisé en ophtlmologie pour détruire des memrnules de l œil qui surviennent souvent près l implnttion d un cristllin rtificiel. En dermtologie, on recours à des lsers fonctionnnt en mode déclenché (ruis, lexndrite, Nd:YAG) pour le tritement de lésions pigmentées ou le déttouge. Dns ce dernier cs, le choix de l longueur d onde dépend de l couleur des encres de ttouge fin d otenir une ction spécifique. L effet photoltif L effet photoltif, ppelé ussi photodécomposition ltive, est sé sur l utilistion de photons présentnt une énergie supérieure à l énergie de liison des molécules iologiques. En effet, des photons ynt une énergie de l ordre de 4 ev à 6 ev sont susceptiles de dissocier des liisons peptidiques ou les liisons crone-crone des chînes polypeptidiques. Le processus photoltif consiste insi en une dissocition ou une rupture de l mtière et en l expulsion des frgments à une vitesse supersonique. Les lsers émettnt dns l ultrviolet, tels que les lsers à excimères (ArF: 193 nm-6,4 ev ou XeCl: 308 nm-4 ev) ou ien un lser Nd:YAG qudruplé en fréquence (266 nm-4,7 ev), sont ien dptés à l photoltion. Cet effet est prticulièrement utilisé en ophtlmologie pour l chirurgie réfrctive de l cornée, qui consiste à en modifier l courure. Il est insi possile de corriger des myopies, des stigmtismes légers à modérés, insi que des petites hypermétropies. L effet thermique L ction thermique constitue ujourd hui le mécnisme prédominnt des pplictions thérpeutiques des lsers. L effet thermique des lsers est un processus complexe comprennt trois phénomènes : une conversion de l lumière lser en chleur, un trnsfert de chleur dns le tissu et une réction tissulire dépendnte de l tempérture. En fonction de l durée du chuffge rélisé et de l élévtion de l tempérture du tissu, on peut otenir une hyperthermie (élévtion de tempérture supérieure à 37 C ne conduisnt ps à une mort cellulire), ou une cogultion (nécrose irréversile sns destruction tissulire immédite), ou une voltilistion d un volume tissulire donné. Cet effet est utilisé dns l pluprt des pplictions médicles des lsers, et tout prticulièrement en ophtlmologie (décollement de l rétine), dermtologie (destruction de lésions cutnées), chirurgie, etc. L effet photochimique L effet photochimique, plus souvent nommé Photothérpie Dynmique (Photodynmic Therpy : PDT), consiste à sensiiliser électivement une lésion pr l dministrtion d un photosensiilisnt, puis à l détruire pr une ctivtion lumineuse spécifique de celui-ci. C est une démrche en deux temps : i) l ppliction ou l dministrtion d un photosensiilisnt qui s ccumule de mnière vrile, dns un déli de quelques heures à trois jours, dns l lésion à triter ; ii) l éclirge de l lésion pr une lumière de file intensité, sns effet thermique, dont l longueur d onde est préférentiellement sorée pr le photosensiilisnt. L excittion de ce dernier initie lors pr trnsfert d énergie une cscde de réctions finlement cytotoxiques, qui peuvent être de deux types : dns les mécnismes de type I, le photosensiilisnt v régir chimiquement vec des molécules en interction directe. Des réctions d oxydoréduction conduisent à des espèces rdiclires et, pr des processus complexes fisnt générlement intervenir l oxygène, à l dégrdtion des molécules voisinntes. Le photosensiilisnt est le plus souvent détruit u cours de ces réctions. Dns les mécnismes de type II, un trnsfert d énergie à l oxygène mène celui-ci à l étt singulet, 1 O 2. Le photosensiilisnt revient à son étt fondmentl et il est prêt à une nouvelle collecte d énergie lumineuse. L oxygène singulet est une espèce oxydnte. Les cides minés, certines ses nucléiques et, à un moindre degré, les chînes lipidiques composnt les memrnes sont prticulièrement sensiles à son ction. Les mécnismes de type II sont prépondérnts dns le processus photochimique. Le stress oxydtif pourrit être relyé pr un mécnisme d poptose (1), gissnt à l fois sur les memrnes cellulires et sur l mitochondrie. L présence d un photosensiilisnt est requise pour l otention d un effet photochimique. Un photosensiilisnt est une molécule non toxique pour l orgnisme et dénuée d ctivité thérpeutique propre. Il est idélement crctérisé pr : i) une fixtion ou une rétention élective pr les cellules cncéreuses ; ii) pr un (ou prfois plusieurs) pics d sorption lumineuse. Aujourd hui, plusieurs photosensiilisnts disposent de l AMM (Autoristion de Mise sur le Mrché) et d utres sont en cours d évlution. Le lser pour l ide à l cictristion cutnée Plus de soixnte-dix millions d interventions chirurgicles sont prtiquées chque nnée ux Étts-Unis, l mjorité d entre elles impliqunt une incision cutnée et donc une cictrice. Prtiquement tous les individus uront dns leur vie une ou plusieurs interventions chirurgicles entrînnt des cictrices. Si, dns l mjorité des cs, l cictrice résultnte est discrète, il n est ps rre de voir se développer des cictrices hypertrophiques ou chéloïdes (2). Les ptients et les médecins sont insi motivés pour méliorer le résultt esthétique des cictrices. Contrirement à l slmndre, les mmmifères ont une cpcité très limitée de régénértion d orgnes ou de cellules. Toute incision de l peu conduit à une cictrice qui semle être le résultt de l rpide interposition de l firose (ccumultion normle de mcromolécules de l mtrice extrcellulire telles que le collgène, l élstine ) des tissus, ce qui empêche l régénértion tissulire ultérieure. Cependnt, l chirurgie in utero pu montrer qu une plie peut se refermer sns trces visiles. Récemment, différentes équipes ont cherché à loquer l formtion de cictrices, en prticulier en mnipulnt l production de certins fcteurs de croissnce, qui 66

3 gissent sur les cellules à l origine de l réprtion tissulire (firolstes en prticulier) [2]. Bien que d énormes progrès ient été ccomplis dns l délimittion de l myride de fcteurs impliqués dns des conditions normles et pthologiques de l réprtion des tissus, ces résultts n ont ps outi à des vncées sustntielles dns les soins ux ptients. Il est devenu clir qu un gent chimique seul, tel que l dministrtion d un fcteur de croissnce, n qu un impct modéré sur l réprtion des plies en milieu clinique, le plus prolement en rison de l plsticité et de l redondnce des composnts des processus de réprtion de l lessure, ou en rison de s dégrdtion rpide dns l plie. Cependnt, de récents résultts suggèrent que des chngements de l environnement physique (thermique ou mécnique) peuvent modifier le processus de cictristion. Des tritements, u moyen de lsers thermiques, ont clirement montré qu il étit possile d otenir un qusi-processus de régénértion de l plie [3]. Depuis les premiers trvux sur l méliortion de l cictristion cutnée pr lser, qui dtent d une trentine d nnées, vec Aergel qui utilis un lser Nd:YAG à 1,06 µm, de récentes études cliniques ont démontré que les lsers pourrient permettre de modifier l réponse infl mmtoire et, pr conséquent, le processus cictriciel. À ce jour, deux lsers différents ont été utilisés : le lser à colornt pulsé qui émet à 585 nm (mis son ction est trop superficielle) et l diode lser qui émet à 810 nm (technique LASH). En effet, c est dns l zone qui s étend entre 650 et 1200 nm que l sorption pr l eu est l plus file et ser donc l plus propice à une illumintion en profondeur (fig. 2). L technique LASH été mise u point à Lille. Les premiers trvux expérimentux ont été rélisés en 2000 sur le rt Hirless ; ils ont montré que des sutures chirurgicles, tritées pr une diode lser à 810 nm, donnient des cictrices nettement moins visiles que les contrôles (voire totlement inexistntes) [4]. Une nlyse histologique confirmé l ccélértion du processus cictriciel et une meilleure résistnce à l rupture des plies tritées pr lser, pr rpport ux contrôles. L technique LASH est mintennt mise en œuvre u moyen d un système porttif à diode lser à 810 nm (Ekkylite, Ekkyo, Aix-en-Provence), qui git pr effet thermique (fig. 3). Ce lser n est utilisé qu à l fin de l intervention chirurgicle, imméditement près l fermeture de l incision opértoire. Il délivre un spot rectngulire de 20 4 mm 2. Ce spot est déplcé pr l opérteur fin de triter l totlité de l incision (fig. 3). Ainsi, une incision de 20 cm nécessite une durée de tritement de l ordre de deux minutes. Cette pproche originle de cictristion cutnée, ssistée pr une diode lser de 810 nm, fit l ojet d évlutions cliniques. Pr exemple, sur une série de trente ptients évlués à douze mois, une nette méliortion de l cictrice tritée u lser est oservée (fig. 4). Une nlyse d empreintes en silicone des cictrices montre une diminution moyenne de huteur de 38,1 % à douze mois pour les ptients trités u lser comprés u groupe témoin. Cette étude montre ussi >>> 3. () Lser porttif développé pr l société Ekkyo (Aix-en-Provence, Frnce). Ce lser émet un fisceu de 4 mm x 20 mm. () Le fisceu est ppliqué le long de l incision imméditement près fermeture. Les prmètres typiquement utilisés sont une longueur d onde de 810 nm, une puissnce de 8 W et une fl uence de 80 à 130 J/cm 2. 4,0 Profondeur de pénétrtion (mm) 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0, Longueur d'onde (nm) 2. Profondeur de pénétrtion d un ryonnement lser dns l peu, en fonction de l longueur d onde. 4. Tritement pr diode lser à 810 nm (technique LASH) d une cictrice verticle u sein chez une femme de 35 ns. () Sein droit non trité. () Sein guche trité pr lser (résultt à douze mois). Les prties tritées (T) et contrôlées (C) sont indiquées. Le lser été ppliqué le long de l incision imméditement près suture (T), vec une fl uence de 110 J/cm 2, et conduit à une qusi-disprition de l cictrice. 67

4 Pénis Vessie Testicule Prostte Cthéter Injection intrveineuse Cnl déférent Vésicule séminle Rectum Cthéter Lsers 763 nm Sonde échogrphique endo-rectle Grille de positionnement Fire optique Cthéter 5. Schém illustrnt le principe du tritement pr PDT du cncer de l prostte. Les fires sont introduites dns des cthéters positionnés dns l prostte. Leur position est contrôlée pr échogrphie endorectle. Le photosensiilisnt (Tookd 4 mg/kg) est injecté pr voie intrveineuse. L illumintion des fires est fite u moyen d un lser de longueur d onde 763 nm, pendnt une durée de vingt-deux minutes. 6. Destruction sélective de zones loclisées de l prostte pr PDT. () IRM de l prostte (contour leu) vnt tritement. Cette imge permet de définir le positionnement optiml des fires optiques de tritement (contour rouge). L position des fires (croix vertes) est définie pr un logiciel de plnifiction. () Nécrose (flèche rouge) otenue sept jours près le tritement. Cette nécrose ser progressivement éliminée u fil des mois, et remplcée pr un tissu fireux. 68

5 >>> le rôle déterminnt de l dose (J/cm 2 ) ppliquée. Pour les huit ptients trités à file dose (< 80 J/cm 2 ), il n y vit ps de différence significtive dns le segment des ptients trités pr rpport u segment de contrôle. En revnche, pour les ptients trités vec des doses supérieures à 115 J/cm 2, il existe un risque de rûlures superficielles [5]. Heureusement, grâce à un spot lser prfitement homogène, le lser Ekkyo ssure une excellente reproductiilité des prmètres de tir. Récemment, une utre étude clinique pu montrer que l technique LASH pourrit jouer un rôle déterminnt dns l prévention des cictrices hypertrophiques [6]. Le lser pour le tritement du cncer de l prostte Le cncer de l prostte est le premier cncer msculin. En Frnce, il tteint un homme sur huit vnt l âge de 75 ns, vec plus de nouveux cs et décès pr n. Compte tenu de l ugmenttion régulière de l espérnce de vie, c est un cncer en progression très rpide. Aujourd hui, les cncers de l prostte sont dignostiqués de plus en plus tôt, et donc découverts à un stde loclisé présentnt des chnces de guérison ccrues. On propose générlement un tritement curtif à tout ptient ynt une mldie loclisée, c est-à-dire se limitnt à l glnde prosttique, et dont l espérnce de vie est supérieure à dix ns. Jusqu à présent, il existe trois types de tritements curtifs pour les cncers loclisés : l chirurgie vec ltion complète de l prostte, l rdiothérpie et l curiethérpie. Ces tritements présentent un crctère reltivement invsif et des effets secondires péniles (incontinence urinire, dysfonction sexuelle ). En dehors de ces trois tritements, de nouvelles méthodes thérpeutiques, qulifiées de «mini invsives», sont en cours d évlution. En prticulier, l photothérpie dynmique (PDT) interstitielle de l prostte lisse entrevoir l possiilité d une technique peu invsive, peu douloureuse et ux effets secondires moindres. L PDT des cncers loclisés de l prostte est ujourd hui principlement rélisée vec l pdéliporfine (Tookd Solule société Ste-Biotech). Cette sustnce, développée vec l Institut Weizmnn, est une forme modifiée pr synthèse chimique de l chlorophylle. Elle est injectée pr voie intrveineuse et son effet est ctivé pr exposition à une lumière de longueur d onde spécifique 753 nm. Cette longueur d onde permet une onne pénétrtion de l lumière dns l prostte. L ssocition de l lumière lser et du produit photosensiilisnt provoque une destruction du tissu prosttique en l espce de quelques jours, essentiellement grâce à l ction sur le réseu vsculire. Le tissu prosttique n étnt plus vsculrisé, les cellules cncéreuses se situnt dns l prostte sont elles-mêmes détruites [7]. En prtique, sur l se des imges otenues en IRM qui permettent de connître l position des cncers loclisés, un logiciel de plnifiction définit les positions des fires optiques qui sont introduites dns l prostte pr voie périnéle u sein des lésions cncéreuses. Ces fires sont mises en plce à trvers une iguille introduite vi le périnée dns l prostte sous contrôle échogrphique. Elles sont ensuite connectées à un lser qui permet de réliser l excittion lumineuse de l sustnce préllement injectée pr voie intrveineuse, pendnt une durée de vingt-deux minutes qui correspond u temps de demi-vie de l pdéliporfine dns le réseu vsculire (fig. 5). Cette technique permet une destruction très sélective de zones loclisées de l prostte, comme l illustre l figure 6. Le tritement est ien supporté pr le ptient, qui rrive à l hôpitl le mtin et peut rentrer chez lui quelques heures près l sénce de PDT [8]. Conclusion Ces deux exemples illustrent des pplictions très récentes des lsers. Les progrès dns l minituristion des lsers lissent entrevoir une multipliction de leurs pplictions médicles. En effet, le fort encomrement, le coût importnt, l difficulté de mise en œuvre des lsers médicux, ont souvent freiné leur dissémintion dns les locs chirurgicux. Prllèlement, grâce ux progrès de l imgerie, il devient possile de détecter des cncers à un stde précoce. L voie interstitielle (l fire est insérée vi une cnule de très petit dimètre) permet d introduire l fire de tritement u sein de l lésion, souvent sous nesthésie locle. L procédure chirurgicle est donc eucoup moins gressive pour le ptient, vec des temps d hospitlistion considérlement réduits. (1) Apoptose : mort cellulire progrmmée. (2) Chéloïde : se dit d une cictrice en ourrelet, douloureuse u toucher. Références 1 S. Mordon et C. Boccr, «Applictions médicles», dns Le lser, coordonné pr N. Treps et F. Bretenker, Collection «Une introduction à», EDP Sciences, M. Shh, D.M. Foremn, M.W. Ferguson, Neutrlistion of TGF-et 1 nd TGF-et 2 or exogenous ddition of TGF-et 3 to cutneous rt wounds reduces scrring, J Cell. Sci. 108 (1995) S. Mordon et l., «Lsers thermiques et cictristion cutnée», Med. Sci (Pris) 26 (2010) A. Cpon et l., Lser ssisted skin closure (LASC) y using 815-nm diode-lser system ccelertes nd improves wound heling, Lsers Surg. Med. 28 (2001) A. Cpon et l., Scr Prevention Using Lser-Assisted Skin Heling (LASH) in Plstic Surgery. Aesthetic, Plst. Surg. (2010) Jn A. Cpon, G. Irmrcovi et S. Mordon, Lserssisted skin heling (LASH) in hypertrophic scr revision, J. Cosmet. Lser Ther. 11 (2009) S.R. Dvidson et l., Tretment plnning nd dose nlysis for interstitil photodynmic therpy of prostte cncer, Phys. Med. Biol. 54 (2009) N. Aruminygm et l., Photodynmic therpy for focl ltion of the prostte, World J. Urol. (2010) My 9. 69