Les méthodes numériques de la dynamique moléculaire

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1 Les méthodes numérques de la dynamque moléculare Chrstophe Chpot Equpe de chme et & bochme théorques, Unté Mxte de Recherche CNRS/UHP 7565, Insttut Nancéen de Chme Moléculare, Unversté Henr Poncaré, B.P. 239, Vandœuvre lès Nancy, France nancy.fr (Verson: June 27, 2002) Table des matères 1. Introducton Reler le mcroscopque au méso et macroscopque De la légtmté des smulatons de dynamque moléculare Les équatons de la dynamque moléculare La foncton énerge potentelle Les ntégrateurs de la dynamque moléculare Dynamque moléculare à température constante Dynamque moléculare à presson constante Interactons électrostatques: Au delà des approxmatons usuelles Quelques proprétés accessbles à partr des smulatons Concluson 25

2 Les méthodes numérques de la mécanque moléculare 2 1. Introducton La connassance à un nveau atomque des aspects structuraux et dynamques des systèmes organsés est partculèrement mportante pour meux comprendre les fonctons de ces édfces moléculares complexes. Dans de nombreux cas, l obtenton du détal mcroscopque par les technques expérmentales conventonnelles s avère mpossble. Cependant, la vértable exploson des moyens nformatques amorcée depus une dzane d années, et le développement d algorthmes performants, rendent possble l étude d assemblages supramoléculares de complexté crossante par les méthodes de la chme théorque. Ce cours a pour vocaton d examner une facette de la chme théorque, que consttuent les smulatons statstques de la mécanque moléculare. L objectf de celles c est d accéder au détal atomque de phases condensées au travers d expérences nformatques. Pour ce fare, de nombreuses technques sont actuellement dsponbles, parm lesquelles la dynamque moléculare, la dynamque stochastque et ses cas partculers par exemple, la dynamque brownenne ou la dynamque de Langevn ou encore les smulatons de Monte Carlo. Ces dfférentes approches théorques peuvent être vues à ben des égards comme le pont relant l observaton expérmentale macroscopque à son pendant mcroscopque. Dans ce qu sut, nous ne dscuterons que de la dynamque moléculare Reler le mcroscopque au méso et macroscopque Est l légtme de recourr aux smulatons moléculares pour modélser des phases condensées? En toute rgueur, l étude complète d un système auss complexe qu un lqude moléculare nécesste la résoluton de l équaton de Schrödnger dépendant du temps, pour un ensemble mportant {électrons + noyaux}. Une telle approche reste totalement llusore, en dépt des progrès récents réalsés dans le domane des calculs à crossance lnéare, nous contragnant, de fat, à nous lmter à une descrpton classque de la dynamque du système. Même dans ce cadre, ne serat-ce que pour des rasons de temps de calcul, les smulatons moléculares sont généralement restrentes à un nombre de partcules comprs entre la centane et quelques mllers. Pour pouvor corréler les proprétés du système mcroscopque avec celles de la phase macroscopque, l est mpératf de s affranchr des effets de bord. Dans la pratque, on a recours aux condtons de lmtes pérodques, qu consstent à réplquer l ensemble fn de partcules répartes dans une boîte

3 Les méthodes numérques de la mécanque moléculare 3 e d c f a b g h Fgure 1: Vue bdmensonnelle d une cellule de smulaton réplquée dans les tros dmensons de l espace. En utlsant les condtons de lmtes pérodques lmtes, lorsque la molécule qutte la boîte centrale a, ses mages dans les cellules fantômes vosnes se déplacent de manère smlare. La boîte en pontllés, à cheval sur les cellules a, d, e et f, symbolse la conventon de l mage mnmale. généralement paralléléppèdque, selon les tros drectons de l espace (vor Fgure 1). Il est apparu que la reproducton fable de grandeurs thermodynamques, à partr d échantllons de talles rédutes, justfat a posteror de cette approche. Le caractère pseudo nfn du système ans généré nous contrant à effectuer certanes approxmatons quant au tratement des nteractons entre molécules. 2 En partculer, l approxmaton dte de l mage mnmale suppose que chaque partcule de la cellule centrale nteragt avec l mage la plus proche de toutes les autres partcules j. Par alleurs, l ntroducton d une sphère de troncature, ou cut off, permet de supprmer les nteractons au-delà d une dstance arbtrare, défne comme étant nféreure ou égale à la moté du plus pett côté de la cellule de smulaton (vor Fgure 2). Il paraît absolument évdent que ces approxmatons seront d autant plus valables que la portée des nteractons sera rédute. S, le cas des nteractons de dsperson ou de répulson, de portée lmtée, ne soulèvent généralement aucune dffculté, l n en va pas de même pour certanes nteractons électrostatques. La talle du système évoluant globalement en r 3, on admet que le tratement des nteractons en 1/r n où n < 3 dans le contexte d un modèle à dstance de troncature, sera vrasemblablement erroné. Pour fare face à cette stuaton, l est recommandé d employer une méthode de type somme de réseau, comme Ewald Kornfeld ou Ladd, 1,2 qu consste à évaluer les nteractons d une molécule avec toutes les autres stuées dans la cellule cen-

4 Les méthodes numérques de la mécanque moléculare 4 trale, ans que dans toutes les cellules mages. Adopter une telle approche accroît, en revanche, de façon consdérable le coût global du calcul, mas s avère rgoureusement ndspensable pour décrre correctement les nteractons à très longue portée. skn skn j R cut R par Fgure 2: Utlsaton d une sphère de troncature de rayon R cut pour lmter le calcul des nteractons de la partcule avec ses vosns dans la conventon de l mage mnmale. Une sphère de rayon R par, supéreur à R cut, est employée pour établr la lste de tous les vosns de. La lste des pares de partcules {, j} est mse à jour pérodquement De la légtmté des smulatons de dynamque moléculare Le prncpe de la dynamque moléculare, partculèrement smple, consste à générer les trajectores d un ensemble fn de partcules en ntégrant de façon numérque les équatons classques du mouvement. Cette approche, a pror dscutable, se trouve justfée par deux fats remarquables: () compte tenu de l approxmaton de Born Oppenhemer, l est possble de dssocer le mouvement des électrons de celu des noyaux, et, () du fat que, dans la majorté des cas, la longueur d onde de de Brogle assocée à une partcule sot nettement nféreure à la dstance ntermoléculare, les effets quantques sont globalement néglgeables. Les trajectores ans détermnées sont utlsées pour évaluer les proprétés statques et dynamques par des moyennes temporelles, qu coïncdent avec les moyennes statstques pour des systèmes ergodques:

5 Les méthodes numérques de la mécanque moléculare 5 lm A t = A (1) t Ic, A désgne une proprété quelconque, observable, A t, sa moyenne temporelle, et A, sa moyenne d ensemble statstque. Dans la pratque, on constate que le postulat d ergodcté est vérfé, tout au mons pour des lqudes smples. 2. Les équatons de la dynamque moléculare En dynamque moléculare classque, 1 3 la trajectore des dfférentes composantes du système moléculare est générée par ntégraton des équatons de Newton du mouvement, qu pour chaque partcule, s écrvent: m d 2 r (t) dt 2 = f (t) f (t) = V (rn ) r (t) (2) V (r N ) est la foncton énerge potentelle du système à N partcules, qu ne dépend que des coordonnées cartésennes {r }. Les équatons (2) sont ntégrées numérquement en utlsant un pas, δt, nfntésmal, garantssant la conservaton de l énerge du système typquement 1 2 fs. Il est, cependant, parfatement llusore d espérer générer une trajectore exacte aux temps longs, dès lors que les équatons newtonnennes du mouvement sont résolues numérquement, avec un pas d ntégraton fn. L exacttude de la soluton des équatons (2) n est, cependant, pas auss crucal qu l n y paraît au premer abord. Ce qu mporte, en revanche, est que le comportement statstque de la trajectore sot, quant à lu, correct, pour garantr la reproducton des proprétés dynamques et thermodynamques du système avec suffsamment de précson. Cette condton n est remple que s l ntégrateur utlsé pour propager le mouvement possède la proprété de symplectcté. 4 Un propagateur dt symplectque conserve la métrque nvarante de l espace phase. Il en résulte que l erreur assocée à ce propagateur est nécessarement bornée: lm n pas ( 1 n pas ) npas k=1 E (kδt) E (0) E (0) ε MD (3)

6 Les méthodes numérques de la mécanque moléculare 6 Ic, n pas désgne le nombre de pas de la smulaton, E (0) H (r N, p N ; 0), l énerge totale ntale du système équlbré, et ε MD, la borne supéreure de conservaton de l énerge vz consttue une valeur acceptable. En supposant que le pas d ntégraton est lmté, l ntégraton des équatons du mouvement ne donne pas leu à une crossance erratque de l erreur de conservaton de l énerge, qu pourrat affecter sgnfcatvement le comportement statstque de la dynamque moléculare aux temps longs. Il est ntéressant de noter que pour un système hamltonen, la proprété de symplectcté entraîne que le jacoben: J(Γ δt, Γ 0 ) = (Γ1 δt,..., Γ N δt) (Γ 1 0,..., Γ N 0 ) (4) sot untare. Γ 0 représente le vecteur ntal de l espace des phases à N dmensons, contenant toutes les varables de poston, r, et d mpulson, p, décrvant le système. Comme nous l avons soulgné précédemment, la nature à longue portée des nteractons charge dpôle,.e. 1/r 2, et, a fortor, des nteractons charge charge,.e. 1/r, mpose l utlsaton d algorthmes adaptés pour la prse en compte de telles contrbutons, pouvant augmenter le coût de la smulaton de façon sgnfcatve. En écrvant les équatons (2) plus formellement: Γ t = e L t Γ 0 (5) où L désgne l opérateur de Louvlle permettant de générer une dstrbuton ϱ(γ, t) pour un ensemble thermodynamque donné, selon: ϱ(γ, t) t = L ϱ(γ, t) (6) et en applquant la formule de Trotter: e L t = e L 1 t 2 e L 2 t e L 1 t 2 + O( t 3 ) (7) dans laquelle L = L 1 + L 2, la déconvoluton des contrbutons à courte et à longue portées devent évdente. Ans, des pas d ntégraton de longueurs dfférentes peuvent être utlsés en foncton de la nature de l nteracton consdérée. En découpant, par exemple, l hamltonen total,

7 Les méthodes numérques de la mécanque moléculare 7 H (r N, p N ), régssant le comportement du système en une contrbuton cnétque, T (p N ), de valence, V valence (r N ), et électrostatque à courte, V short (r N ), et à longue, V long (r N ), portées, l s ensut que: e H (rn,p N ) t = e V long(r N ) t 2 { e V short (r N ) t 2n [ e V valence (r N ) t 2pn e T (p N ) t pn (8) e V valence(r N ) t 2pn ] p e V short (r N ) t 2n } n e V long (r N ) t 2 Ce parttonnement des dverses contrbutons de H (r N, p N ) consttue l dée centrale des approches dtes à pas d ntégraton multples, comme RESPA. 5 Il met clarement en évdence l utlsaton de pas dstncts pour la mse à jour de ces contrbutons, rédusant de fat l nvestssement nformatque de la smulaton de manère apprécable La foncton énerge potentelle Cette foncton consttue la clé de voûte des calculs moléculares, car son rôle est de reprodure les nteractons ntra et ntermoléculares du système auss fdèlement que possble. En prncpe, cette fonctonnelle s écrt comme une somme de N termes: V (r N ) = v 1 (r ) + j> v 2 (r, r j ) + j> k>j> v 3 (r, r j, r k ) +... (9) dans laquelle v 1 (r ), v 2 (r, r j ),... représentent le potentel ntramoléculare, le potentel d nteracton de pares,... V (r N ) caractérse donc un problème à N corps, même s l on peut arguer du fat que v 2 (r, r j ) consttue sans doute le terme le plus sgnfcatf de la contrbuton ntermoléculare. 2 Ce pont de vue est d alleurs à l orgne de l approxmaton de pares, dans laquelle les effets d ordre supéreur sont partellement nclus dans un potentel effectf: V (r N ) v 1 (r ) + j> v effectf 2 (r j ) (10) Cette approxmaton est utlsée dans la plupart des champs de force commercaux, en partculer ceux destnés à l étude de systèmes macromoléculares, pour lesquels le temps de calcul est ntmement relé à la complexté de V (r N ). Parm ces fonctons énerge potentelle, nous avons souvent eu

8 Les méthodes numérques de la mécanque moléculare 8 recours à celle de la sute de programmes AMBER: 6,7 V (r) = lasons k r (r r 0 ) 2 + angles k θ (θ θ 0 ) dèdres 1 k 1-4 vdw n <j {,j}>1-4 V n 2 <j {,j} 1-4 ε j [1 + cos(nφ γ)] ε j ( R j r j ( R j r j ) 12 ( ) R 6 2 j + r j ) 12 ( ) R 6 2 j + r j <j {,j}>1-4 1 k 1-4 Coulomb q q j 4πɛ 0 ɛ 1 r j <j {,j} 1-4 q q j 4πɛ 0 ɛ 1 r j (11) dans laquelle k r et r 0 représentent, respectvement, la constante de force de lason et la longueur de lason à l équlbre, k θ et θ 0, la constante de force angulare et l angle de valence à l équlbre, V n /2, n et γ, la barrère de torson, sa pérodcté et sa phase. ɛ 0 et ɛ 1 sont respectvement la permttvté du vde et la permttvté relatve. q est la charge partelle portée par l atome. Rj et ε j correspondent aux paramètres de van der Waals pour la pare atomque {j}, obtenus à partr des règles de combnason de Lorentz Berthelot: ε j = ε ε j R j = R + R j (12) Compte tenu du fat que, lors de leur paramétrsaton, généralement à partr de calculs quanto chmques sophstqués, les dèdres contennent d emblée une composante électrostatque et de van der Waals, la plupart des champs de force commercaux font une dstncton entre les nteractons d atomes séparés par exactement tros lasons chmques (termes dts 1 4 ), et toutes les autres, dès lors que {, j} ne sont pas séparés par une ou deux lasons (vor Fgure 3). Les contrbutons 1 4 sont pondérées par les facteurs 1/k 1-4 vdw et 1/k 1-4 Coulomb apparassant dans l expresson (11). La descrpton des angles dèdres consttue un aspect partculèrement crucal de la mse au pont de fonctons énerge potentelle. Le comportement du potentel de torson, V (φ), est souvent trop complexe pour qu un seul terme de la sére de Fourer dans l équaton (11) sot suffsant pour en garantr une resttuton fdèle. Le cas des phospholpdes est une bonne llustraton de cette dffculté. En effet, la clé d une reproducton précse lors d une smulaton statstque des paramètres d ordre,

9 Les méthodes numérques de la mécanque moléculare 9 a b c d e f g h k j Fgure 3: Illustraton des dfférents termes d une foncton énerge potentelle emprque. Les termes a-j représentent le champ de force de valence, parm lesquels d-j sont des termes dts crosés. j est un terme dt de out of plane, garantssant que l atome central reste dans le plan des tros vosns auxquels l est lé chmquement. k caractérse les nteractons coulombennes et de van der Waals d atomes non lés chmquement: Interactons ntermoléculares (trat plen), nteractons ntramoléculares dtes 1 4 (pontllés), et nteractons ntramoléculares > 1 4 (trets). S CD, des chaînes alphatques résde dans la descrpton des dèdres de celles c par un potentel appropré. Seul un potentel à pluseurs termes sera capable de rendre compte du subtl équlbre trans gauche le long des caténares. Le potentel de Ryckaert et Bellemans, 8 V (φ) = 6 =1 a cos φ (13) dans lequel les coeffcents a ont été optmsés sur la base de la rotaton nterne du n butane, est employé le plus souvent pour la smulaton de bcouches phospholpdques. Tout auss subtl est l équlbre entre les dfférents termes du champ de force. La composante torsonnelle ne représente qu une facette de cet équlbre. Le chox des paramètres de Lennard Jones,

10 Les méthodes numérques de la mécanque moléculare 10 Rj et ε j, et des charges partelles, q, n est pas mons crtque, dans la mesure où la justesse de celu c condtonne la précson des quanttés thermodynamques calculées. Une foncton énerge potentelle est un édfce dont les éléments consttutfs ont été calbrés pour la reproducton globale de proprétés physco chmques clé, sans qu à ces éléments ne sot nécessarement attachée une sgnfcaton physque ou chmque. Une des approches en vogue pour la mse au pont de modèles de charges ponctuelles consste en un ajustement sur le potentel électrostatque, vértable emprente dgtale de la molécule. En se lmtant à un développement monopolare, le jeu optmal de N atomes charges nettes atomques, {q k }, est obtenu en mnmsant la fonctonnelle: f({q k }) = N ponts =1 V référence (r ) N atomes j=1 2 q j r j (14) où V référence (r ) est le potentel électrostatque évalué au pont r d une grlle de N ponts entourant la molécule. V référence (r ) est obtenu par les calculs de la chme quantque,.e. Ψ 1/r Ψ, généralement à un nveau de sophstcaton avancé. La détermnaton des paramètres de Lennard Jones se révèle souvent plus délcate. Une voe possble consste en un ajustement des contrbutons de répulson et de dsperson à partr d un nombre élevé de calculs quanto chmques très fns, réalsés sur dfférentes confguratons. Cette approche est généralement applcable à des systèmes de talle rédute, comme par exemple l hétéro dmère formamde eau, pour lequel on souhate défnr le potentel d nteracton de van der Waals atome atome. Une approche plus heurstque, alternatve aux calculs de la chme quantque, repose sur les smulatons statstques. Partant d un jeu de paramètres de Lennard Jones, {Rj, ε j }, donné, peut on reprodure quanttatvement les grandeurs thermodynamques fondamentales d un lqude moléculare, comme sa densté, ρ, son enthalpe de vaporsaton, H vap, vore son coeffcent de dffuson, D? Dans de nombreux cas, la descrpton mnmalste mposée par la fonctonnelle (11) peut s avérer nsuffsante. Comme c est le cas de la plupart des champs de force commercaux, cette fonctonnelle a un but polyvalent, même s elle a été, au départ, conçue pour l étude de bopolymères et, plus partculèrement, de proténes et d acdes nucléques. L nvestgaton plus fne de pettes molécules

11 Les méthodes numérques de la mécanque moléculare 11 organques, souvent nécessare dans le domane émergent du drug desgn de novo, requert un nveau de calcul dépassant les hypothèses smplstes de l expresson (11). Parm celles c, on peut cter le remplacement du terme harmonque d élongaton de lason (vor Fgure 3 a) par un potentel dssocatf de Morse: V (r) = D 0 [ e α(r r 0 ) 1 ] 2 (15) dans lequel D 0 représente précsément l énerge de dssocaton et r 0, la longueur de lason d équlbre. La descrpton harmonque, elle même, peut apparaître nadaptée, dès lors que les effets d anharmoncté ne sont plus néglgeables. Auss ben pour l élongaton de lasons que pour la déformaton d angles de valence, des correctons cubques et quartques peuvent être nécessares: V (r) = k r (r r 0 ) 2 [ 1 k r (r r 0 ) + k r (r r 0 ) 2] (16) L ouverture d un angle de valence a pour résultat de rédure les longueurs de lason effet clarement absent dans l équaton (11). Pour corrger ce défaut, on peut enrchr la foncton énerge potentelle de termes dts de couplage, comme par exemple: V (r-θ) = k rθ (r r 0 ) (θ θ 0 ) (17) Outre le stretch bend caractérsé par l expresson c dessus, l est possble d ntrodure d autres termes de couplage dans V (r N ), comme le montre la Fgure 3, e-. Horms l alourdssement du calcul de la foncton énerge potentelle à chaque pas, δt, d ntégraton des équatons (2), l ntroducton de termes de couplage mplque également un effort supplémentare de paramétrsaton. Le tratement de l électrostatque est sans doute le plus problématque, ce, à ben des égards. Tout d abord, dans la mesure où l approxmaton monopolare de la relaton (14) n est pas nécessarement suffsante pour n mporte quelle molécule. Il peut alors être désrable d nclure des dpôles permanents au smple modèle de charges centrées sur les atomes. Plus crucaux sont les effets d nducton, évdemment absents dans l approxmaton addtve de pares (10). Pour paller cette dffculté, le nombre de solutons dsponbles reste lmté. L approche la mons onéreuse, encore très largement utlsée dans les smulatons de systèmes macromoléculares, consste à accroître artfcellement les

12 Les méthodes numérques de la mécanque moléculare 12 charges nettes atomques, de façon à ce que ces dernères reprodusent un moment dpolare permanent caractérstque, non pas de la phase gazeuse, mas d un envronnement polare. Il s agt là d une représentaton des effets de polarsaton au sens moyen du terme. Plus rgoureuse, mas également ben plus coûteuse, la soluton de chox consste à ntrodure explctement des contrbutons de polarsablté dans le champ de force. Dans ce cas, la contrbuton électrostatque totale s écrt comme: Vélec (r N ) = 1 2 q V (18) Ic, le potentel électrostatque, V, naît de deux sources d une part, des charges ponctuelles du système; d autre part, des moments multpolare ndut au ste. En nous lmtant c au moment dpolare ndut, µ, lé lnéarement au champ électrque, E, créé en ce pont par tous les autres stes polarsables j, à savor, µ = α E, le potentel s exprme sous la forme: V = [ q j + r ] j µ j j 4πɛ 0 r j 4πɛ 0 rj 3 (19) Même en utlsant comme pont de départ au temps t + δt, les moments nduts, µ, obtenus au temps t, la convergence de ces derners au cours d une smulaton de dynamque moléculare d un lqude polarsable accroît le temps de calcul d un facteur 3 4 par rapport à une smulaton dans l approxmaton addtve de pares Les ntégrateurs de la dynamque moléculare Il exste pluseurs approches pour ntégrer numérquement les équatons de Newton du mouvement (2). Parm celles c, nous en dstnguerons c tros. Sans doute la plus smple, l algorthme de Verlet est basé sur l utlsaton du trplet {r (t), r (t δt), a (t)}, où a (t) = r (t) = d 2 r (t)/dt 2 = f (t)/m désgne l accélératon de la partcule. 9 La modfcaton des postons des partcules est obtenue à partr d un développement de sére de Taylor de la poston en t δt et en t+δt, condusant à: r (t + δt) = 2r (t) r (t δt) + a (t) δt 2 (20) qu mplque des possbltés d erreurs en O(δt 4 ). Il est à noter que les vtesses, v (t) = ṙ (t) =

13 Les méthodes numérques de la mécanque moléculare 13 dr (t)/dt, n ntervennent pas drectement dans cette formule. Elles ont été élmnées lors du développement en sére de Taylor de r (t + δt) et de r (t δt). Ben que non nécessares à la descrpton des trajectores, leur calcul est oblgatore pour évaluer l énerge cnétque, T (p), qu ne dépend que des varables d mpulson p, et, par conséquent, l énerge totale, E H (r N, p N ), du système, selon: v (t) = r (t + δt) r (t δt) 2 δt (21) condusant, à chaque pas d ntégraton, à des erreurs en O(δt 2 ). L algorthme leap-frog, dérvé du précédent, utlse le trplet {r (t), v (t δt/2), a (t)}. L orgne de son nom apparaît clarement dans l écrture de l algorthme: r (t + δt) = r (t) + v (t + δt 2 ) δt v (t + δt 2 ) = v (t δt 2 ) + a (t) δt (22) Dans la pratque, la premère étape est le calcul de v (t + δt/2), à partr duquel on dédut v (t), nécessare à l évaluaton du terme cnétque T (p), selon: v (t) = v (t + δt 2 ) + v (t δt 2 ) 2 (23) Enfn, l algorthme Verlet vtesses corrge le défaut prncpal de Verlet classque et leap-frog, à savor la défnton des vtesses dont l erreur assocée est en O(δt 2 ). L ncorporaton explcte des vtesses dans l algorthme de Verlet peut s écrre: r (t + δt) = r (t) + v (t) δt a (t) δt 2 v (t + δt) = v (t) + a (t) + a (t + δt) 2 δt (24) Ce schéma mplque les deux étapes suvantes: v (t + δt 2 ) = v (t) a (t) δt (25)

14 Les méthodes numérques de la mécanque moléculare 14 qu permet, alors, d évaluer les forces thermodynamques f, ans que les accélératons a, au temps t + δt. A la sute de quo: v (t + δt) = v (t + δt 2 ) a (t + δt) δt (26) dont on peut dédure l énerge cnétque à l nstant t + δt, alors que le l énerge potentelle, V (r N ), au même moment, est calculée dans la boucle des forces. Lors de l ntégraton smultanée des équatons de Newton du mouvement, l énerge totale du système est conservée, et, pour peu que le volume sot mantenu constant, la smulaton générera un ensemble statstque mcro canonque, c est à dre, (N, V, E ). Une telle stuaton n est, cependant, pas toujours satsfasante et l peut être désrable de réalser des smulatons dans lesquelles la température, ou la presson, sont des grandeurs ndépendantes, et non des proprétés dérvées Dynamque moléculare à température constante Pluseurs méthodes, plus ou mons sophstquées, permettant la réalsaton de smulatons de dynamque moléculare sothermes ont été proposées. Sans doute la plus smple, consste à recalbrer pérodquement les vtesses d un facteur T/T T, où T T désgne la température cnétque nstantanée sot 2T (p)/3nk B et T, la température désrée. Cependant, l applcaton de ce facteur à chaque pas d ntégraton ne condut pas à une dynamque moléculare newtonenne, à proprement parler. La mécanque newtonenne mplque que soent conservées l énerge et la quantté de mouvement. Une dynamque moléculare à température cnétque constante nécesste que soent résolues les équatons du mouvement contrantes: 2 ṙ = p m ṗ = f ξ(r; p) p (27) dans lesquelles ξ(r; p) peut être assmlé à un coeffcent de frcton garantssant que T T contrante est chose de manère à perturber le mons possble la trajectore newtonenne: = 0. Cette

15 Les méthodes numérques de la mécanque moléculare 15 ξ(r; p) = p f p 2 (28) Une seconde approche, plus rgoureuse, consste à ntrodure dans les équatons du mouvement un degré de lberté, s, supplémentare. La vtesse de la partcule s écrt alors v = s ṙ = p /m s. Au degré de lberté s, assmlable au thermostat du système, sont assocés les termes potentel et cnétque: V s = (f + 1) k B T ln s T s = 1 2 Q ṡ2 (29) où Q désgne le paramètre d nerte thermque, qu régule les fluctuatons de la température, et f, le nombre de degrés de lberté du système 3N 3 s l mpulson totale p est constante. Une telle approche est connue sous le vocable de lagrangen étendu, dans la mesure où celu c prend, à présent, la forme L s (r; p) = T (p) + T s (p) V (r) V s (r). Les équatons du mouvement peuvent alors être réétables comme: r = Q s = f m s 2 ṡṙ 2 s m ṙ 2 s (f + 1) k BT s (30) Ce formalsme, proposé par Nosé, 10 a été revsté par Hoover, 11,12 qu y a supprmé le paramètre s dépendant du temps. Dans les équatons du mouvement contrantes (27), le terme de frcton est mantenant donné par une équaton dfférentelle du premer ordre: ξ = f Q k B (T T T ) (31) La quantté conservée c est l hamltonen H s (r; p) = T (p) + T s (p) + V (r) + V s (r). La dernère approche, dte weak couplng, 13 consste à relaxer la température cnétque nstantanée T T (t) vers une valeur de référence T, selon:

16 Les méthodes numérques de la mécanque moléculare 16 dt T (t) dt = T T T (t) τ T (32) où τ T représente précsément le temps de relaxaton assocé aux fluctuatons de température. L énerge cnétque est modfée d une quantté T donnée par: T = 1 2 (χ2 1) N k B T T (t) (33) durant un pas d ntégraton δt, en procédant au réajustement des vtesses d un facteur χ, tel que: χ = [ 1 + δt τ T ( T T T (t) 1 )]1/2 (34) Ce couplage apérodque à un réservor de chaleur, grâce à un processus du premer ordre, ne condut pas à des réponses oscllantes aux changements de température. En revanche, l a été prouvé que cet algorthme ne condusat pas rgoureusement à une dstrbuton canonque, à la dfférence de l approche de Nosé et Hoover Dynamque moléculare à presson constante Là encore, pluseurs méthodes, plus ou mons sophstquées, permettent de mantenr la cellule de smulaton à une presson constante au cours du temps. Il peut, en effet, être désrable, dans certanes stuatons, de générer des trajectores dans l ensemble sobare sotherme, (N, P, T ). Tout comme pour le manten de la température à une valeur constante, le formalsme du lagrangen étendu est applcable à la presson. Intalement proposée par Andersen, 14 cette méthode mplque le couplage du système à une varable externe, V, caractérsant le volume de la boîte de smulaton. Ce couplage symbolse l acton qu exercerat un pston sur le système, à laquelle on assoce les termes cnétque et potentel: V V = 1 2 m P V 2 T V = P V (35) où m P est assmlable à la masse du pston, et P représente la presson désrée. La mse à l échelle des

17 Les méthodes numérques de la mécanque moléculare 17 varables de poston, r, et de vtesse, v, sous la forme s = r/v 1/3 et ṡ = v/v 1/3, permet d écrre les énerges cnétque et potentelle comme: V (r) V (V 1/3 s) et T (p) = 1 2 m V 2/3 ṡ 2. Il s ensut qu à partr du lagrangen, L V (r; p) = T (p) + T V (p) V (r) V V (r), l est possble d établr les nouvelles équatons du mouvement: s = f m V 1/3 2 3 V = P P P m P ṡ V V (36) dans lesquelles la force, f et la presson nstantanée, P P dérvée du vrel, P P = 1 V (Nk BT 1 r f ) sont évaluées à partr des coordonnées et des mpulsons non remses à l échelle. Ic, 2 la quantté conservée au cours de la dynamque moléculare est l hamltonen du système étendu, H V (r; p) = T (p) + T V (p) + V (r) + V V (r), c est à dre son enthalpe, à laquelle s ajoute une contrbuton cnétque de 1k 2 BT due à la fluctuaton du volume de la boîte. Il convent de soulgner que, formellement, cet algorthme génère une dstrbuton sobare enthalpque, (N, P, H). Son couplage à un thermostat, tel que celu rég par l équaton (30), permet d accéder à l ensemble sobare sotherme. Il a été observé que cette approche condusat à des oscllatons de P P, dépendant de la masse du pston, m P. Feller et al. ont proposé un schéma supprmant cet effet ndésrable en amortssant le degré de lberté du pston au travers de l équaton de Langevn. En reprenant l équaton (36), l vent: s = f m V 1/3 2 3 V = P P P m P ṡ V V γ V + R(t) (37) où γ désgne la fréquence de collson, et R(t) est une force aléatore, trée d une dstrbuton gaussenne de moyenne et de varance nulles. Il est ntéressant de noter que R(t) satsfat à la relaton de fluctuaton dsspaton,.e. R(t 1 )R(t 2 ) = 1 2k B T κ(t 1 t 2 ), dans laquelle κ(t) représente un facteur d amortssement. m P Une seconde approche, proposée par Berendsen et al., 13 est une extenson à la presson de la méthode weak couplng, décrte précédemment. Tout comme pour l algorthme à température constante, les

18 Les méthodes numérques de la mécanque moléculare 18 équatons du mouvement sont modfées sute à la relaxaton de la presson nstantanée P P (t) vers une valeur de référence P, selon: dp P (t) dt = P P P(t) τ P (38) où τ P est le temps de relaxaton assocé aux fluctuatons de presson. En réajustant les coordonnées atomques et la talle de la cellule pérodque par un facteur ς, le volume total se vot modfé de V = (ς 3 1) V, ce qu, naturellement, entraîne une varaton de presson, s exprmant alors sous la forme: P = V β T V (39) dans laquelle β T une valeur de ς donnée, l vent: désgne la compressblté sotherme. En résolvant les équatons (38) et (39), pour ς = [ 1 β T δt P P P(t) τ P ] 1/3 (40) Tout comme pour la température, cet algorthme ne condut pas à un ensemble thermodynamque clarement défn Interactons électrostatques: Au delà des approxmatons usuelles Un aspect partculèrement crtque des smulatons de la dynamque moléculare concerne le tratement appropré des nteractons électrostatques. Pour d évdentes rasons de coût, la troncature sphérque, dont nous avons parlé précédemment, reste encore très largement utlsée, surtout lorsque les échelles de temps explorées dépassent le domane de la ns, ce qu est le cas, par exemple, de la smulaton de bcouches phospholpdques. S la nature à longue portée des nteractons dpôle dpôle en 1/r 3 est suffsamment lmtée pour garantr une reproducton satsfasante des proprétés structurales et des moyennes d ensemble statstque du système, l n en reste pas mons que l nfluence de ces nteractons sur des processus complexes comme le replement de proténes mérterat un examen plus détallé. La présence d espèces onques est nettement plus problématque dans la mesure où l utlsaton d un cut off sphérque ndut de nombreux artéfacts faussant clarement les smu-

19 Les méthodes numérques de la mécanque moléculare 19 latons réalsées. Il est d alleurs nécessare de soulgner, que même en se lmtant à des espèces dpolares, l emplo d une troncature sphérque entraîne une sngularté des dérvées de l énerge potentelle à la frontère du cut off. Les effets délétères de cette troncature sphérque peuvent être attenués par l adjoncton d une foncton dte de swtchng, 2 remplaçant le comportement abrupt de type Heavysde par une décrossance plus douce au vosnage de la sphère. Cette approche ne résoud, toutefos, en ren les dffcultés ntrodutes par la présence d ons dans le système. Une méthode pour trater plus rgoureusement les nteractons charge charge et charge dpôle, a pror peu onéreuse, repose sur la théore de Debye Hückel et la résoluton de l équaton de Posson Boltzmann lnéarsée. 15 Comme l llustre la Fgure 5, cette méthode, connue sous le vocable de champ de réacton généralsé, n élmne cependant pas totalement les artéfacts lorsque r R cut-off, le rayon de troncature. L approche sans doute la plus rgoureuse est celle proposée par Ewald. Partant du fat que la somme coulombenne, V Coulomb (r) = <j q q j 4πɛ 0 ɛ 1 r j (41) étendue à la boîte centrale ans qu à toutes ses vosnes, ne converge pas formellement, l dée drectrce de la méthode dte des sommes d Ewald consste à décomposer la relaton (41) en une somme dans l espace drect et une somme dans l espace récproque: n 1 n F (n) + m 1 [1 F (n)] (42) m charge magntude r charge magntude charge magntude = r + r Fgure 4: Composantes d une somme d Ewald dans un système undmensonnel de charges ponctuelles. Dans l espace drect, chaque charge est entourée d une dstrbuton de charge gaussenne, ϱ (r), d ampltude égale, mas de sgne opposé. Cette contrbuton est contre balancée dans l espace récproque par une dstrbuton gaussenne ϱ j (r) de sgne contrare. En entourant chaque charge ponctuelle du système d une dstrbuton de charge gaussenne:

20 Les méthodes numérques de la mécanque moléculare 20 ϱ (r) = q α 3 exp( α2 r 2 ) π 3 (43) où α est un paramètre postf caractérsant la largeur de la dstrbuton gaussenne, la premère somme converge rapdement quand n, car F (n) décroît très rapdement. La contrbuton dans l espace drect est de courte portée vor Fgure (4). La seconde somme évaluée dans l espace récproque utlse une transformée de Fourer pour résoudre l équaton de Posson,.e. 2 V (r) = 4πϱ (r). La transformée décroît rapdement, et la somme converge de la même manère. 16 L mplantaton des sommes de réseaux selon le schéma proposé par Ewald dans un code de dynamque moléculare utlsant un champ de force macromoléculare comme celu décrt par l équaton (11), peut se résumer par: V Ewald (r) = + 1 2V ɛ 0 1 4πɛ 0 k 0 exp( k 2 /4α 2 ) k 2 j> j q q j r j erfc(αr j ) α 4π 3/2 ɛ 0 q j exp( k r j ) q 2 j q j exp(k r j ) (44) + 1 4πɛ 0 j lé à j> q q j r j Le premer terme correspond à une somme dans l espace récproque sur les vecteurs k; α est un paramètre postf caractérsant la largeur de la dstrbuton de charge gaussenne entourant chaque charge ponctuelle du système. Le second terme correspond à une somme dans l espace drect; erfc(x) est la foncton erreur complémentare,.e. 1 erf(x). Les trosème et quatrème contrbutons sont correctves, compte tenu du fat que la somme dans l espace récproque porte sur toutes les pares atomques {, j}, ncluant, par conséquent, les termes self, 1 2 et 1 3. Formellement, l nvestssement nformatque mplqué dans l approche classque des sommes de réseau d Ewald est O(N 2 ), ou N est le nombre de partcules formant le système. Ce coût, comme l ont montré d une part Perram et al., et Fncham, d autre part, peut être rédut à O(N 3/2 ) grâce à un chox judceux de la largeur des dstrbutons gaussennes, α, du nombre de vecteurs k, et de la troncature des nteractons de parres dans l espace drect. D une manère générale, l est nécessare que soent équlbrés les temps CPU nvests dans l évalutaon des sommes de l espace drect et de