19. Critères de jugement binaires

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1 19. Crtères de jugement bnares Les crtères de jugement bnares (auss appelés dchotomques) ne prennent que deux modaltés, par exemple, succès/échec du tratement, décès/surve ou survenue/nonsurvenue d un événément clnque 24. Le plus souvent, l s agt de la survenue d un événement durant la malade ou une pérode de suv fxée à l avance. Cet événement est, sot présent, sot absent. Ce sont les crtères de jugement les plus employés dans les essas thérapeutques. Leur utlsaton débouche sur des calculs de rsques. Le rsque se défnt comme la fréquence de survenue de l événement qu est le crtère de jugement. Dans un groupe de sujets, l est égal à la proporton des ndvdus qu présenteront l événement. On parle de rsque, car la survenue de cet événement a une connotaton négatve. On l assmle à un échec du tratement généralement prescrt pour évter justement la survenue de l événement. Quelques exemples llustrent ces notons de crtère de jugement et de rsques. Le décès est l événement le plus péjoratf pouvant survenr dans le décours d une malade. Le rsque est la fréquence de survenue du décès dans un groupe de patents durant une pérode de suv. Le but du tratement est de rédure ce rsque. Dans le cas de malade ne mettant pas en jeu le pronostc vtal, d autres crtères clnques sont utlsés pour appréhender l mpact d un tratement. Il peut s agr, par exemple, de la dsparton ou non de lésons cutanées et l on calcule le rsque de ne pas obtenr une dsparton de ces lésons au bout d une pérode de tratement. Dans une malade comme l ulcère duodénal, l événement négatf est de ne pas obtenr la ccatrsaton de l ulcère au bout d une certane pérode de tratement (par exemple 5 semanes). Le rsque est donc celu de l absence de ccatrsaton. Il se calcule en dvsant le nombre de patents qu n ont pas eu de ccatrsaton (sot, par exemple,15 patents) par l effectf total du groupe (par exemple, 100 patents), le rsque est donc : r =15=100 =0,15. Ce rsque peut être auss exprmé en pourcentage : r = 15%. Pour un patent traté, l y a 15% de rsque de ne pas avor de ccatrsaton de son ulcère. Cette reformulaton de la sgnfcaton d un rsque montre que cette noton s applque auss ben à des groupes de patents qu à un ndvdu. Pour un groupe de patents, l s agt de la proporton de sujets présentant l événement. Pour un ndvdu, l s agt de la probablté (du rsque car l événement est négatf) de présenter cet événement. 24 dans ces deux derners cas, l s agt, en fat, de la survenue de l événement durant une certane pérode d observaton.

2 166 Crtères de jugement bnares Mesures de l effet tratement Les résultats d un essa utlsant un crtère bnare se représentent faclement par une table 2x2. Les lgnes représentent les deux groupes de l essa : le groupe recevant le tratement expérmenté et celu recevant le tratement contrôle. Les deux colonnes correspondent aux deux modaltés du crtère de jugement : celle assocée à un échec du tratement (la survenue de l événement) et celle assocée au succès du tratement (non survenue de l événement). Echec Succès Total Tratement expérmenté a b a + b Tratement contrôle c d c+ d Total a+c b+d N Le nombre total de sujets de l essa estn, l effectf du groupe expérmental est a+c, celu du groupe contrôleb+d.areprésente le nombre de sujets du groupe expérmental présentant un échec (auss appelé nombre d événements). Il est possble d exprmer ces effectfs en terme de rsques. Le rsque échec dans le groupe expérmental estr E =a=(a+b) et celu dugroupe contrôler C =c=(c+d). Pluseurs mesures de l effet tratement peuvent être calculées [142]. Le rsque relatf Le rsque relatf est le rapport du rsque dans le groupe traté sur le rsque dans le groupe contrôle. Il exprme l effet du tratement relatvement au rsque de base (du groupe contrôle). RR = re r C = a a+b Le rapport des cotes ou «odds rato» Á c c+d RC= re =(1 r E ) r C =(1 r C ) (19.1) Le rapport des cotesrc (en anglas «odds rato») est le rapport de la cote pour l événement dans le groupe E et de la cote pour l événement dans le groupe C. La cote («odds») est égale à c = r/(1 r). Dans un groupe donné, le rsque r peut

3 Mesures de l effet tratement 167 être vu comme la proporton de sujets présentant l événement étudé, et la valeur 1 r la proporton de sujets ne présentant pas cet événement. Une cote peut donc être nterprété de la façon suvante: dans un groupe, pour 100 patents ne présentant pas l événement étudé, 100 c le présentent. Exemple 19.1 Le rsque mesuré dans un groupe de 200 sujets est 0,15. La cote est 0,15=0,85= 0,176, condusant à l nterprétaton: pour 100 sujets ndemnes, envron 100 0,176 ¼ 18 sujets présenteront l événement. Ans, dans le groupe consdéré 200 (1 0,15) = 170sujets sont ndemnes, donnant par l ntermédare de la cote 170 0,176 ¼ 30 sujets présentant l événement, nombre qu est conforme à la valeur obtenue par le calcul drect à partr du rsque sot 200 0,15 = 30 Le rapport des cotes est une bonne approxmaton du rsque relatf quand le rsque de base est fable (pour la démonstraton et les lmtes de l usage du rapport des cotes pour remplacer le rsque relatf, vor ). Le rapport des cotes peut s obtenr drectement à partr des valeurs des cellules de la table 2x2: avec re r C =a/(a+b) c/(c+d) =a c RC = c+d a+b r E 1 r C 1 r E r C = re r C 1 r C 1 r E (19.2) rc et1 1 r E =d/(c+d) b/(a+b) =d a+b bc+d, donc : RC = a c+dda+b c a+b b c+d = ad cb ce qu donne un moyen smple de calculer lerapport des cotes commeétant lerapport des produts des dagonales. On peut auss remarquer que (19.2) correspond au rapport de deux rsques relatfs, le premer correspond au rsque de survenue de l événement (r E ± r C ) et le second correspond au rsque d absence d événement : ( 1 r E ± 1 r C ). La dfférence de rsque DR = r E r C a = a+b c c+d

4 168 Crtères de jugement bnares Exemple 19.2 Le tableau suvant rapporte les résultats d un essa d un fbrnolytque, la streptoknase, à la phase aguë de l nfarctus du myocarde. Le crtère de jugement est la mortalté à 30 jours. Quelles sont les valeurs des rsques, du rsque relatf, du rapport des cotes et de la dfférence de rsque à partr de la table 2 2 suvante? Décès Surve Effectf Fbrnolytque Placebo Total r C = =0,0946 = 9,46% r E = =0,0796 = 7,96% RR = re r =0,0796 C 0,0946 = 0,84 RC = re =(1 r E ) r C =(1 r C ) =0,0796=0,9204 0,0946=0,9054 = 0,83 DR = r E r C =0,0796 0,0946= 0,015= 1,5% Les deux mesures multplcatves, le rsque relatf et le rapport des cotes, prennent des valeurs nféreures à 1 quand le tratement est bénéfque (le rsque sous tratement est nféreur au rsque sous tratement contrôle) et supéreures à 1 s le tratement est délétère. En cas d absence d effet du tratement, ces deux mesures valent 1. La mesure addtve : la dfférence des rsques devent négatve en cas de tratement bénéfque, on parle alors de réducton absolue du rsque, et postve en cas de tratement délétère. La valeur zéro témogne de l absence d effet du tratement. Le rapport des cotes représente une approxmaton du rsque relatf s le rsque de base dans le groupe contrôle est fable. La fgure 19.1 représente l évoluton du rapport des cotes quand le rsque de baser C augmente dans le cas d un rsque relatf constant de 0,8. Le développement suvant précse la relaton entre rapport des cotes et rsque relatf.

5 Mesures de l effet tratement 169 Fg Evoluton du rapport des cotes en foncton du rsque de base pour un rsque relatf constant de 0,8. Rapport des cotes et rsque relatf Il est possble de fare apparaître le rsque relatf dans l expresson du rapport des cotes. En effet, par défnton,r E =RR r C. L expresson (19.1) peut donc s écrre : RC = RR r C 1 r C 1 RR r C r C = RR 1 r C 1 1 RR r C (19.3) Quand le rsque de base est fable, c est à dre quandr C!0,1 r C!1 et RR r C!0,1 ± 1 RR r C!1doncRC!RR. Le rapport des cotes est donc une approxmaton du rsque relatf quand le rsque de base est fable. Al nverse, quandle rsque de base devent mportant,c est à dre quandr C!1, 1 r C!0doncRC!0. Quelle que sot la valeur du rsque relatf, le rapport des cotes tend vers zéro quand le rsque de base est très mportant (vosn de 1).

6 170 Crtères de jugement bnares Généraltés sur les méthodes de combnason A) Résumé Pour le lecteur non statstcen qu ne souhate pas entrer dans le détal des méthodes statstques, nous résumons c-dessous les prncpaux ponts du chaptre. Un formulare stué en fn de chaptre regroupe les formules calculatores nécessares aux dfférentes méthodes. Le rapport des cotes est utlsé à la place du rsque relatf (dont le calcul est valde dans le cas d essas randomsés) pour des rasons purement calculatores. Les développements des vrasemblances font apparaître de façon naturelle l expresson du rapport des cotes. Les méthodes classques (Peto, Mantel-Haenszel, logarthme du rapport des cotes) sont des méthodes non tératves approchées, utlsées à la place des méthodes exactes car celles-c condusent à des calculs tératfs très lourds, même pour la pussance des ordnateurs modernes. Ces méthodes approchées donnent en général des résultats peu élognés des valeurs exactes (ce qu justfe que l on at peu recours aux méthodes exactes). Les stuatons où les méthodes approchées peuvent donner un résultat fortement erroné sont les cas de déséqulbre dans les effectfs des groupes (stuaton rare avec les essas randomsés). Exemple 19.3 Toutes les méthodes décrtes c-dessous seront llustrées par leur applcaton au même exemple. Le tableau 19.1 présente les données de cet exemple. Tableau Données de l exemple commun à toutes les méthodes Effectf Evénement Essa T. étudé T. contrôle T. étudé T. contrôle Les calculs des applcatons numérques données pour chaque méthode ont été effectués avec un nombre rédut de décmales (pour alléger l écrture des résultats

7 Généraltés sur les méthodes de combnason 171 ntermédares). Cec condut à des résultats approchés, légèrement dfférents des valeurs ssues d un programme de méta-analyse. B) Flaton des méthodes Les dfférentes méthodes proposées pour la méta-analyse des crtères bnares découlent les unes des autres, en suvant une logque qu, en partant des méthodes exactes, mas dffcles à mettre en oeuvre,débouche sur des méthodes approchées, mas plus facles à calculer. 1. Théore exacte basée sur les dstrbutons ncondtonnelles. Cette premère approche, par le maxmum de vrasemblance basée sur les dstrbutons ncondtonnelles des valeurs des tables, est la méthode la plus exacte de combnason de pluseurs tables 2x2. Elle condut naturellement à la paramétrsaton du problème par le rapport des cotes. Son nconvénent majeur provent du fat que le vra rsque du groupe contrôle est un paramètre de nusance. 2. Théore exacte basée sur les dstrbutons condtonnelles. (a) Il est possble d élmner le paramètre de nusance représenté par le rsque du groupe contrôle en fasant l hypothèse que les totaux margnaux sont constants [143]. Les dstrbutons suvent alors une dstrbuton hypergéométrque non-centrale et l estmaton du rapport des cotes à repose sur le maxmum de vrasemblance ncondtonnelle. La réalsaton d un test exact et le calcul des lmtes exactes des ntervalles de confance sont possbles mas nécesstent de gros moyens de calcul 25 (surtout lorsque les effectfs et les nombres d événements sont mportants) [144]. (b) S l on fat l hypothèse que le vra rapport des cotes à = 1, les dstrbutons se smplfent et devennent des los hypergéométrques ordnares (centrales). Le test exact devent alors une extenson du test de Fsher-Irwng donné par Cox [145]. Cette approche est alors superposable à la régresson logstque sur données ndvduelles (utlsant un modèle sans covarable). 3. Théore asymptotque. Lorsque les effectfs et les nombres de cas sont grands, l est possble d avor recours à l approxmaton normale des dstrbutons bnomales [146]. A partr de cette approxmaton smplfcatrce, pluseurs approches apparassent [147]. (a) Calcul exact sous l approxmaton normale des dstrbutons. Le problème de l estmaton par maxmum de vrasemblance possède une soluton analytque exacte quandã=1 [148]. 25 Supéreurs aux possbltés des ordnateurs courants actuels.

8 172 Crtères de jugement bnares (b) Pour à 6= 1, la soluton s obtent par une méthode tératve et le recours à des technques numérques s mpose [149,150]. Le test assocaton de Cochran et le Ch-2 de Mantel Haenszel reposent sur cette approche ans que le test de l hétérogénété de Breslow and Day. Les ntervalles de confance peuvent être calculés de façon approxmatve par une méthode tératve, proposée par Brch à partr de celle développée par Cornfeld [151,152]. (c) Les méthodes suvantes ont été développées pour évter ces calculs tératfs.. Approxmaton du logt. Il s agt de la méthode du logarthme du rapport des cotes dont tous les calculs sont non tératfs.. Méthode de Mantel Haenszel..Méthode de Peto qu repose sur une expresson analytque de la premère étape de la recherche du mnmum du logarthme de la vrasemblance par l algorthme tératf de Newton-Raphson. C) Notatons Tables 2x2 Pluseurs notatons sont employées pour les tables 2 2 suvant que les données sont exprmées: en terme de nombre d événements (tableau 19.2), telle qu elles peuvent être extrates d un compte rendu d essa Tableau Notaton d une table 2x2 en utlsant le nombre d événements et l effectf Essa Evénements Non événements Effectfs Trt expérmental x E n E x E n E Trt contrôle x C n C x C n C t n en terme de rsque de survenue d un événement (tableau 19.3), avec p E =x E =n E, etc.

9 Maxmum de vrasemblance 173 Tableau Notaton d une table 2x2 en utlsant les fréquences Essa Rsque 1-rsque Effectfs Trt expérmental p E q E n E Trt contrôle p C q C n C p q n ou en nommant les quatre cellules (tableau 19.4), aveca =x E =p E ne, etc. Tableau Notaton d une table 2x2 en désgnant les cellules Essa Evénements Non événements Effectfs Trt expérmental a b n E Trt contrôle c d n C m 1 m 0 n Notatons Les prncpes suvants de notaton ont été utlsés dans les développement mathématques : : ndce de l essa k : nombre d essas n : effectf total de l essa à : vra rapport des cotes commun à : vra rapport des cotes de l essa µ : borne supéreure d un ntervalle de confance µ : borne nféreure E : tratement étudé C : tratement contrôle ^ : estmateur du paramètre log : logarthme népéren Maxmum de vrasemblance L estmaton par le maxmum de vrasemblance représente la méthode la plus naturelle qu permette d estmer un rapport des cotes commun à partr d une sére de tables 2x2 [153]. Les notatons du tableau 19.2 seront utlsées pour représenter les données du -ème essa (=1,:::,k). Les nombres d événements de chaque groupex E etx C

10 174 Crtères de jugement bnares sont des varables aléatores suvant une lo bnomale de paramètresp G etn G, l ndce G désgnant le groupe de tratement G =(E,C) (tratement étudé ou tratement contrôle), et l essa : X G» B p G ;ng (19.4) Le vra rapport des cotes assocé à l essa s exprme en foncton des probabltés paramètres des deux los bnomales : Ã= p E ± qc q E p C (19.5) oùq G =1 p G. Le logarthme népéren du rapport des cotes est noté =log(ã). Ã,n E etn C étant fxés, la probablté d avor une table dont les nombres d événements sontx E etx C est : Pr x E ;xc =Pr x E Pr x C avec : Pr x G µ x G = n G p G x G q G qu est l expresson classque de la lo bnomale. Pr µ x x E E ;xc = n E p E x E µ q E n E x E x C n C n G x G p C x C q C n C x C Il est possble d exprmer la probablté rattachée au groupe expérmental en foncton de à et de la probablté rattachée au groupe contrôle. En effet, d après (19.5) on a, en néglgeant l ndce : et de façon smlare : Ãq E p C = p E q C (19.6) à 1 p E p C = p E q C p E q C +Ãp C = Ãp C p E = p C q C à 1 +p C (19.7) q E =q C ± q C +p C à (19.8) La vrasemblance (ncondtonnelle) de la table s obtent donc par : V(x E ;x C ;n E ;n E ;Ã;p C ) = Pr x E ;xc = p E x E q E n E x E p C x C q C n C x C

11 Maxmum de vrasemblance 175 où les ndces ont été supprmés pour alléger l écrture, ans que les coeffcents bnomaux car ls ne dépendent que d éléments fxés à l avance n nf luençant pas le maxmum de vrasemblance en foncton deã. Après remplacement dep E etq E par les expressons (19.7) et (19.8), la vrasemblance est : or : = p C x E q C à 1 +p C x E q C n E x E q C +p C à (n E x E ) p C x C q C n C x C (19.9) = p C x E p C x C q C n E x E q C n C x C q C à 1 +p C x E q C +p C à x E n E (19.10) = p C x E +x C q C n E +n C x E x C q C à 1 +p C x E q C +p C à x E n E (19.11) q C à 1 +p C x E q C +p C à x E n E = q C à 1 +p C x E q C +p C à x E q C +p C à n E = qc +p C xe à q C q C à 1 +p C à n E +p C " à q C à 1 +p C # x E q C +p C à n E = donc (19.11) devent : q C à 1 +p C = à xe q C +p C à n E V(:::)= p C x E +x C q C n E +n C x E x C à xe q C +p C à n E L ntérêt du rapport des cotes dans l analyse des tables 2x2 provent du fat qu l permet d exprmer cette vrasemblance smplement, contrarement au rsque relatf ou à la dfférence des rsques qu ne permettent pas de se débarrasser deq E ou dep E. Le rapport des cotes permet une paramétrsaton smple et naturelle de ce problème. Voc la prncpale justfcaton de l utlsaton du rapport des cotes. L estmaton, selon le maxmum de vrasemblance,^ã ML du vra rapport des cotes est la valeur de à qu donne la probablté la plus forte d obtenr la table telle qu elle a été observée. En d autres termes,x E,xC,nE,nE étant fxés par l observaton, l faut détermner les valeurs deã etp C qu donnent la plus forte valeur dev(x E,xC,nE,nE,Ã,pC ).

12 176 Crtères de jugement bnares Cette détermnaton se fat par un algorthme de calcul numérque tératf car aucune soluton analytque n exste. Après fxaton arbtrare d une valeur ntale de^ã ML, on calcule numérquement la vrasemblance pus l algorthme permet de calculer une melleure estmaton de^ã ML qu s approche d avantage de la valeur recherchée. On répète cette étape jusqu à ce que la vrasemblance converge (à une constante de précson près). L utlsaton de cette vrasemblance ordnare (ncondtonnelle) présente cependant l nconvénent de nécesster l estmaton dep C qu est sans ntérêt pour le problème présent. Ic,p C représente donc un paramètre de nusance. L utlsaton d une vrasemblance condtonnelle fat dsparaître ce paramètre de nusance et s avère donc plus adaptée. Pour un ensemble de essas, la vrasemblance totale est égale aux produts de chaque vrasemblance : ky V(X;Ã;p C 1 ;:::;pc k )= V(X ;Ã;p C ) oùxest la matrce des données observées, avecx = x E ;xc ;ne ;ne, = 1,:::,k. [154]. Cette estmaton du rapport des cotes est dentque à celle obtenue avec la régresson logstque ou avec un modèle log-lnéare sans aucun terme d nteracton (cf. chaptre 28). Dans certans cas, le maxmum de vrasemblance ordnare donne une estmaton erronée, en partculer, quand le nombre d essas augmente. Ce problème peut être évté en ayant recours au maxmum de vrasemblance condtonnelle. Nous renvoyons le lecteur ntéressé à deux artcles de Hauck sur le sujet [154,155]. = Maxmum de vrasemblance condtonnelle Pour alléger les écrtures nous utlserons les notatons suvantes : Ev+ Ev- T+ a b n1 T- c d n0 m1 m0 n avecp 1 =a=n 1,p 0 =c=n 0,Ã=ad=bc=(p 1 (1 p 0 ))=(p 0 (1 p 1 )). La vrasemblance condtonnelle est la probablté d observer une table donnée parm toutes celles qu ont les même totaux margnaux, c est à dre des mêmes valeur pourm1,m0,n0,n1.

13 Maxmum de vrasemblance condtonnelle 177 Nous avons vu que le nombre d événements dans les groupes traté et contrôle peut être vu comme deux varables bnomales de paramètres respectfs(p 1,n 1 ) et (p 0,n 0 ). Dans un contexte donné, c est à dre dans un essa thérapeutque donné, une table est entèrement défneparaetc carn 1,n 0 sont fxés (ls dépendent unquement du contexte, de l essa). La probablté d observer une telle table s écrt avec ces notatons: = Pr(a) Pr(c) = n1 a p a 1 q n1 a 1 n0 c p c 0 q n0 c 0 = n1 n0 a c p a 1 q n1 a 1 p c 0 qn0 c 0 orc=m 1 a etn 0 c=n 0 (m 1 a) d où : = n 1a n0 p a 1 q n 0 (m 1 a) m1 a = n1 a n0 m 1 a = n 1a n0 m1 a 0 p m 1 a 0 q n 1 a 1 p a 1 q n0 m1 p a 1 qa 0 p a 0 qa 1 0 q0 a pm1 0 p a 0 qn1 1 q a 1 = n1 n0 a m 1 a à a q0 n0 m1 p m1 0 qn1 1 q n 0 m 1 0 p m 1 0 qn 1 1 (19.12) La vrasemblance condtonnelle est la probablté d observer la table présente parm toutes celles qu ont les même totaux margnaux. En effet, toutes les tables du type: u n 1 u n 1 m 1 u n 0 m 1 +u n 0 m 1 m 0 n avecuvarable, ont les mêmes totaux margnaux (m 1,m 0,n 1,n 0 ).upeut varer de max(0,m 1 n 0 ) àmn(m 1; n 1 ). En effet une contrante est que toutes les cellules dovent être postves ou nulles : n 0 m 1 +u 0 ) u m 1 n 0 m 1 u 0 ) u m 1 n 1 u 0 ) u n 1 u 0 une autre est que toutes les cellules dovent être nféreures à leur total de colonne: n 0 m 1 +u m 0 )u n 1 n 1 u m 0 )u n 1 m 0 =m 1 n 0 m 1 u m 1 )u 0

14 178 Crtères de jugement bnares et la dernère contrante est que toutes les cellules dovent être nféreures à leur total de lgne : u n 1 n 1 u n 1 )u 0 m 1 u n 0 ) u m 1 n 0 n 0 m 1 +u n 0 ) u m 1 Ces tros ensembles decontrantes donnent commebornenféreure deu:u mn = max(0,m 1 n 0 ) et comme borne supéreure : u max =mn(m 1; n 1 ). En utlsant la notatont(a) pour désgner la table ntale ett(u) pour les tables de même type, la probablté condtonnelle de la T(a) par rapport à tous les T(u) est : = = = Pr(T(a)) up max Pr(T(u)) u=u mn n1 n0 a m 1 a P n1 n0 u m 1 u n1 n0 a m1 a q n 0 m 1 0 p m 1 0 qn 1 1 à a q n0 m1 0 p m1 à u q n0 m1 à a q n 0 m 1 0 qn1 1 0 p m1 0 qn1 1 0 p m 1 0 qn 1 1 P n1 u n0 m1 u à u Pr(T(a) jã)= n1a n0 m 1 a à a P n1 n0 u m 1 u à u (19.13) u Pour un ensemble dek essas, la vrasemblance condtonnelle devent Pr(fT k (a)g jã)= KY n1 n0 a m1 a à a P n1 n0 u m1 u à u k=1 L avantage de cette vrasemblance condtonnelle, par rapport à la vrasemblance ncondtonnelle, est la dsparton du paramètre de nusancep 1 qu devat être estmé en même temps que à dans la vrasemblance ncondtonnelle. Cependant, l est toujours mpossble d obtenr une expresson analytque de l estmaton du rapport des cotes commun et cette approche débouche sur des technques numérques [156].

15 Maxmum de vrasemblance condtonnelle 179 Un cas partculer très mportant est celu où à = 1; (19.13) devent alors la lo de dstrbuton hypergéométrque [145] : Pr(T(a) jã=1) = = n1 n0 a m 1 a n0 u m 1 u n0 a m1 a (19.14) P n1 n1 n1 +n 0 m1 Les bornes exactes de l ntervalle de confance peuvent être obtenues en calculant les deux queues de la dstrbuton (19.14). Les proprétés connues de lo hypergéométrque donne: [157]. E(A) = n 1 m 1 =(n 1 +n 0 )=a (19.15) var(a) = n 1n 0 m 0 (n 1 +n 0 m 0 ) (n 1 +n 0 ) 2 (n 1 +n 0 1) (19.16) qu sont les estmateurs proposés par Peto (cf. secton 19.6). En effet, en reprenant les notatons de cette méthode,d=m 1,n=n 1 +n 0,n E =n 1 (19.15) et (19.16) donnent drectement (19.19) et (19.20). De façon générale, l estmateur, au sens du maxmum de la vrasemblance condtonnelle, est donc le rapport des cotes emprque calculé à partr des valeurs de la table 2x2. Il se calcule numérquement en mnmsant le logarthme de la vrasemblance. Pour un essa, le logarthme de la vrasemblancell est : LL = log³ n1 a n0 m 1 a à à a X log Ã! X = log(c a à a ) log C u à u u u n1 n0 u m 1 u à u à X = log(c a exp(a )) log C u exp(u ) u! avecc x = n 1 n0 x m1 x! (19.17) avec =log(ã) L estmaton de nécesste de mnmser ce logarthme de la vrasemblance, par exemple en utlsant l algorthme tératf de Newton-Raphson. La méthode de Newton-Raphson converge tératon après tératon vers la valeur de qu mnmse LL. La premère tératon débute avec à =0.

16 180 Crtères de jugement bnares Test d hétérogénété de Breslow et Day Breslow et Day ont proposé un test pour éprouver l homogénété des rapports des cotes entre les essas, dfférent du test Q de Cochran (présenté en 18.1.D). Dans le cas où le vra rapport des cotes commun condtonnant la table serat estmé par^ã et oùa (^Ã) représente la valeur attendue de la celluleadu-ème essa, ce test s obtent en calculant l expresson: Â 2 BD = X ³ 2 a A (^Ã) var(a ;^Ã) (19.18) qu sut approxmatvement une lo du ch-deux à k 1 degrés de lberté. En effet, s l hypothèse d homogénété est exacte, la dfférence entre l effectf observéa et l effectf attendua (^Ã) dot être, en moyenne, nul. S l effectf est suffsamment grand,a peut être assmlé à une varable aléatore de dstrbuton gaussenne et ³ Áq a A (^Ã) var(a ;^Ã) est une varable gaussenne centrée rédute. L expresson (19.18) représente alors la somme de carré de varables gaussennes centrées rédutes et sut donc une dstrbuton du ch-deux. Pour calculer cette varable, l convent de revenr à la table 2x2.m 1,m 0,n 1,n 0 étant fxés (l s agt des valeurs qu ont été effectvement observées dans l essa), les valeurs des tros autres cellules peuvent se dédure de A et des totaux margnaux: A B=n 1 A n 1 C=m 1 A D=n 0 m 1 +A n 0 m 1 m 0 n A(^Ã) est donc la valeur deaqu permet d obtenr avec cette table un rapport des cotes égal à^ã. Par défnton,^ã=ad=bc, ce qu donne en foncton unquement de A : ^Ã = A(n 0 m 1 +A) (n 1 A)(m 1 A) A 2 +A(n = 0 m 1 ) A 2 A(n 1 m 1 )+n 1 m 1 la valeur dea(^ã) s obtent en résolvant cette équaton du second degré. Les deux racnes de ce trnôme s obtennent par : 1 A ³^Ã = 2 ³^Ã h³ n 0 m 1 +m 1^Ã+n1^Ã p 1

17 Méthode de Peto 181 avec ³ 2 =4m 1 n 1 ³1 ^Ã ^Ã+ m 1 n 0 m 1^Ã n1^ã Une seule des racnes est conforme, c est à dre remplt les deux condtons suvantes : A³^Ã 0etA³^Ã m 1. var(a ;^Ã) est la varance obtenue en applquant (19.24) avec les données calculéesa,b,c,d à partr de^ã : var(a ;^Ã)= 1 A + 1 B + 1 C D Le test de Breslow et Day peut être prs en défaut lorsque les effectfs de certans essas sont fables et le nombre d essas mportant. Dans cette stuaton, l peut donner des résultats assez élognés du test d hétérogénété Q de Cochran. Breslowet Day ont dérvé de ce test une procédure permettant de rechercher une tendance dans les rapports des cotes en foncton de la valeur d une varable contnue (p. 214) Méthode de Peto Cette méthode a été ntrodute par Rchard Peto dans une des premères méta-analyse réalsée dans le domane médcal, qu concernat des bêta-bloquants dans le tratement de l nfarctus du myocarde [6]. Dans leème essa( = 1;:::;k) avecn patents, sotn E l effectf du groupe traté.d désgne le nombre total d événements dans les groupes traté et contrôle, eto désgne le nombre d événements observés dans le groupe traté. Essa Effectf Evénement Grp traté n E O Grp contrôle n C - Totaux n d En l absence d effet du tratement et en cas d effectf dentque dans les deux groupes, le nombre attendu d événements est dentque dans les deux groupes et devrat être égal au nombre total d événements survenant dans l essa,d, dvsé par deux. S les deux groupes sont d effectfs négaux (le cas le plus fréquent), le nombre total d événements se répart dans ces deux groupes, au prorata de leur mportance relatve. Le nombre attendu d événements dans le groupe tratée (E pour «espéré»

18 182 Crtères de jugement bnares ou «expected») est : E =n E d n (19.19) Sous l hypothèse nulle d absence d effet tratement, cette quantté vare aléatorement autour de zéro, avec comme varance 26 : µ n n E µ n d V = E (19.20) n n 1 = ne nc (n d )d n 2 (n 1) Une estmaton du rapport des cotes est obtenue par : (19.21) RC =exp((o E )/V ) (19.22) L estmaton du rapport des cotes commun est obtenue par : 2 3 kp (O E ) =1 RC c =exp6 7 4 kp 5 V =1 et une estmaton approxmatve de la varance de son logarthme (népéren) est :, kx Var(log RC)=1 Cette estmaton du rapport des cotes commun est le résultat du premer pas de l estmaton du maxmum de vrasemblance par la méthode de Newton-Raphson, débutée à partr de zéro. Il ne donne pas le même résultat que l estmateur de Mantel- Haenszel, ben qu ls soent tous les deux des moyennes pondérées des rapports des cotes de chaque essa. L hypothèse nulle peut être testée (test d assocaton) par la statstque : =1 V Â 2 ass =[P (O E )] 2 / P V (19.23) qu sut approxmatvement une lo du ch-deux à un degré de lberté. Ce test est un «score-test» qu ne fat pas l hypothèse que les effets tratement sont smlares d un essa à l autre. La méthode de Peto ne fat donc pas l hypothèse de l homogénété des effets. 26 Cette varance provent de la lo hypergéométrque (cf. la secton sur le maxmum de vrasemblance condtonnelle).

19 Méthode de Peto 183 Pour tester l hypothèse d homogénété des rapports des cotes de chaque étude, Peto propose le test suvant : Â 2 hom = X (O E ) 2 =V hx (O E ) 2.X V qu sut approxmatvement une lo du ch-deux àk 1degré de lberté, oùk est le nombre de varances non nulles (en général égal àk). Exemple 19.4 L applcaton de la méthode de Peto sur les données du tableau 19.1 condut aux calculs suvants 27 : Essa O E O E V (O E ) 2 /V ,35-2,35 8,27 0, ,37-2,37 5,49 1, ,15-2,15 15,67 0, ,50-4,5 12,61 1, ,02-1,02 9,72 0, ,58-1,58 5,74 0,435 Totaux -13,96 57,50 4,134 RC c =exp( 13,96=57,50)=exp( 0,243)=0,784 var(logrc c )=1=57,50=0,017 Â 2 ass = 13,962 =57,50=3,39, p=0,07 RC=exp 0,243 1,96 p 0,017 =0,607 RC=exp 0,243+1,96 p 0,017 =1,013 Â 2 hom =4;134 ( 13;96)2 =57;50=0;744,ddl=6 1=5,p=0;98 Méthode de Peto et test du Logrank La méthode de Peto est en fat la transposton à la méta-analyse du test du Logrank utlsé pour comparer deux courbes de surve [158]. Dans le test du logrank, la dfférenceo E est calculée à chaque momentt où survent un décès. Le prncpe dans ces deux stuatons est dentque. Achaque fos qu apparaît une nouvelle nformaton concernant le problème sous-jacent (survenue d un décès dans le Logrank ou ntroducton d un nouvel essa en méta-analyse), l hypothèse nulle d égalté des taux de décès dans les deux groupes est éprouvée en calculant la dfférence entre le nombre de décès observé (O ) et celu qu état attendu en l absence de dfférence entre les deux groupes (E ). S l hypothèse nulle est exacte, la somme de tous leso E est en moyenne nulle, nullté qu est testée par le test du logrank. 27 Ces calculs ont été éffectués avec un nombre de décmales rédut. Ces résultats approchés peuvent être légèrement dfférents des valeurs ssues d un calcul plus précs.

20 184 Crtères de jugement bnares Méta-analyse de données de surve par la méthode de Peto La méthode de Peto permet de combner ensemble pluseurs résultats ssus de l analyse de courbes de surve par le test du logrank. Chaque test du logrank, réalsé dans chaque essa, fournt des valeurs dee et devar(o E ) qu peuvent se combner par la méthode exposée c dessus. Le test d assocaton, obtenu par (19.23), teste globalement l égalté des courbes de surve à partr de l nformaton ssue de tous les essas. Bas de l estmaton du rapport des cotes Greenland et Salvan ont montré que la méthode de Peto pouvat donner des résultats basés lorsqu l exstat un déséqulbre de talle des groupes [159]. De plus, même en l absence d un déséqulbre de talle des groupes, le résultat peut être basé lorsque le rapport des cotes à estmer est élogné de l hypothèse nulle. Cette constataton avat déjà été fate par Mantel, Brown et Byar et par Fless (pages ) au sujet d une mesure d assocaton dentque à celle utlsée dans la méthode de Peto. L exemple qu sut llustre ce problème [160,161]. Exemple 19.5 Le tableau suvant donne les résultats d un essa où l exste un fort déséqulbre entre l effectf du groupe traté et celu du groupe contrôle. Ev. Non Ev. Total Grp expérmental Grp contrôle Total Le rapport des cotes de cette table est : RC= =0,44 L estmaton par la méthode de Peto de ce même rapport des cotes condut aux résultats suvants : O E= = 3, V = =5, l estmaton du rapport des cotes est : µ O E exp V =exp( 3,75 5,44 )=0,5 valeur dont l erreur relatve par rapport à la valeur exacte est 0,5 0,44 0,44 =14%.

21 Méthode du logarthme du rapport des cotes Méthode du logarthme du rapport des cotes Cette méthode a été proposée en 1955 par Woolf [162]. Elle se base sur le fat que le logarthme du rapport des cotes,^µ=log^ã, est asymptotquement dstrbué suvant une lo normale, dont on peut calculer la varance: ^µ» N(logÃ;var(logÃ)) quand le nombre d essas k! 1 [163]. Ans, l est possble d applquer drectement la méthode générale proposée au chaptre 18. L estmateur du rapport des cotes commun, ou plutôt celu du logarthme du rapport des cotes commun, est obtenu par la moyenne pondérée des logarthmes des rapports des cotes de chaque essa : ^µ= kx =1w log^ã, kx =1 où ^Ã est l estmaton du rapport des cotes du-ème essa,^µ l estmateur du logarthme du rapport des cotes commun etw un pods de pondératon. Le coeffcent de pondératon est l nverse de la varance estmée du logarthme du rapport des cotes ^¾ 2 log^ã. En reprenant les notatons du tableau 19.2: w cvar(log^ã )= 1 x C 1 + n C x C + 1 x E 1 + n E x E (19.24) etw =1= cvar(log^ã ) L estmateur du rapport des cotes commun est^ã W =exp(^µ). Il a été montré que ^Ã W suvat la même dstrbuton asymptotque que^ã ML [164]. Le test d assocaton, dont l hypothèse nulle estã = 1; s effectue par un chdeux à un degré de lberté, conformément à la théore générale : h Pw 2 log^ã Â 2 ass = P w L applcaton de la formule générale du test d homogénété donne : Â 2 hom = X w ³log^Ã 2 ³X w log^ã 2.X w dont la dstrbuton est une lo du ch-deux àk 1degrés de lberté.

22 186 Crtères de jugement bnares Les ntervalles de confance de ^à W s obtennent en consdérant que son logarthme^µ sut une dstrbuton normale, dont la varance est estmée par : cvar(^µ W )= cvar(log^ã W )=1/ P w Par exemple, l ntervalle à 95% est donné par : ³^ÃW q à W = exp log +1,96 à W = exp cvar(^µ W ) ³^ÃW q log 1,96 cvar(^µ W ) (19.25) Cette méthode produt des résultats faux quand le nombre d essas de fable effectf augmente. En cas de nombre d événements nul dans au mons un groupe, le calcul de la varance devent mpossble (dvson par zéro). Cette dffculté peut être contournée en utlsant la technque du «pseudo-count», proposée par Gart en 1966, qu consste à ajouter une fable quantté (0,5 ou 0,25) à toutes les cellules [165]. Après une étude par smulaton, Hauck recommande l utlsaton de 0,25 [155]. Exemple 19.6 L applcaton de la méthode du logarthme du rapport des cotes aux données de l exemple condut aux résultats numérques suvants 28 : Essa p E p C RC=à log(ã ) cvar(log(ã )) w wlog(ã ) wlog 2 à 1 0,136 0,173 0,75-0,29 0,12 8,13-2,32 0,68 2 0,102 0,150 0,64-0,44 0,19 5,27-2,32 1,02 3 0,145 0,163 0,87-0,14 0,06 15,55-2,14 0,31 4 0,125 0,170 0,70-0,36 0,08 12,32-4,44 1,60 5 0,128 0,140 0,90-0,11 0,10 9,63-1,01 0,12 6 0,136 0,172 0,76-0,28 0,18 5,65-1,57 0,44 Totaux 56,55-13,81 4,17 ^à W =exp( 13,81=56,55)=exp( 0,244)=0,783 var(log(ã))=1=56,55=0,018 ^à W =exp 0,244 1,96 p 0,018 =0,602 ^à W =exp 0,244+1,96 p 0,018 =1,019  2 ass = 13,812 =56,55=3,37,p=0,07  2 hom =4;17 ( 13;81)2 =56;55=0;797,p=0;98 28 Ces calculs ont été éffectués avec un nombre rédut de décmales. Ces résultats approchés peuvent être légèrement dfférents des valeurs ssues d un calcul plus précs.

23 Méthode du logarthme du rapport des cotes 187 Varance du logarthme du rapport des cotes En désgnant parp 1 la proporton d événements dans le groupe traté et parp 0 celle dans le groupe contrôle, le rapport des cotes s écrtã = p1=(1 p1) p 0 =(1 p 0 ). Sot le logarthme du rapport des cotes: µ p1 /(1 p = log 1 ) p 0 /(1 p 0 ) = log(p 1 /(1 p 1 )) log(p 0 /(1 p 0 )) La varance de est : var( )=var(log(p 1 /(1 p 1 )))+var(log(p 0 /(1 p 0 ))) (19.26) pusquep 1 /(1 p 1 ) etp 0 /(1 p 0 ) sont ndépendants. Il est possble de démontrer que, d une manère générale, la varance d une transformaton non lnéaref d une varable aléatorexs obtent par : var(f(x)) 'var(x)[f 0 (E(x))] 2 (19.27) avecf 0 (x) qu désgne la dérvée def par rapport àx. Dans le cas présentf(x)= log(x/(1 x)), sa dérvée estf 0 (x) = 1/(x x 2 ). Les deux termes de (19.26) ont la même forme, d une manère générale : 2 1 var(log(p/(1 p))) 'var(p) E(x) E(x) 2 (19.28) commevar(p)=p(1 p)=n ete(p)=p, (19.28) devent : 2 p(1 p) 1 p(1 p) 1 n p p 2 = n (p(1 p)) 2 1 = np(1 p) où l on peut remplacer le 1 du numérateur par p+(1 p), ce qu donne : p+(1 p) np(1 p) = = p np(1 p) + 1 p np(1 p) 1 n(1 p) + 1 np Fnalement, à partr de ce résultat (19.26) peut s écrre: var( ) ' 1 n 1 (1 p 1 ) n 1 p 1 n 0 (1 p 0 ) + 1 n 0 p 0

24 188 Crtères de jugement bnares En désgnant l effectf des groupes contrôle et traté par respectvementn C et x E, et le nombre d événements survenant respectvement dans chacun de ces deux groupes parx C =n C p C etx E =n E p E, un estmateur de la varance du logarthme du rapport des cotes est : cvar(log(ã))= 1 x C 1 + n C x C + 1 x E 1 + n E x E (19.29) Méthode de Mantel-Haenszel Mantel et Haenszel ont proposé une méthode plus robuste que celle de Woolf lorsque des essas présentent un fable rsque dans le groupe contrôle. En partculer, elle peut être employée sans modfcaton en cas de nombres d événements nul. Les notatons utlsées par Mantel et Haenszel sont celles du tableau 19.5 [9]. Tableau Notatons pour la méthode de Mantel-Haenszel Essa Evénements Nonévénements Effectfs Grp expérmental a b a +b Grp contrôle c d c +d a +c b +d n Estmaton du rapport des cotes commun L estmaton du rapport des cotes pour le ème essa est^ã=(ad)=(bc). L estmaton du rapport des cotes commun donné par Mantel et Haenszel est : ^à MH = P a d =n P b c =n (19.30) Cet estmateur est en fat une moyenne pondérée des rapport des cotes ndvduels, en utlsant comme pods la valeurb c =n qu est une approxmaton de leur varance quand à est proche de 1. En effet, la varance asymptotque de l estmaton par le maxmum de vrasemblance condtonnelle du rapport des cotes (en prenant les notatons du tableau 19.3 est [164,166] : µ var(ã)=ã 2 1 n C p C q C + 1 n E p E q E

25 Méthode de Mantel-Haenszel 189 sã =1,p E = p C =p etq =1 p, le pods qu est l nverse de cette varance devent pour un essa : ce qu donne : w = 1/var(Ã) 1 = n C pq + 1 n E pq nc pq+n = E pq n C pqn E pq " n C +n E pq = n E n C (pq) # 1 w = ne nc n p q (19.31) Mantel et Haenszel proposent comme estmateur du pods ^w =n E n C^p C^q E =n, c est à dre (19.31) dans lequelp est estmé par^p C etq par^q E. Ce pods est donc ben: ^w = n C^p C n E^q E =n =b c =n. L estmateur du rapport des cotes commun se construt alors de la façon suvante, en applquant (18.3) : ^Ã MH = X w ^Ã.X w = P n E n C n ^p C^q E ^pe^q C ^q E^p C P ne n C^p C^q E =n = P n E n C^p E^q C =n P ne n C^p C^q E =n (19.32) or d après les correspondances entre les notatons des tables 19.4 et 19.3, on a a = n E p E,b=n E q E,c=n C p C,d=n C q C, (19.32) se réécrt donc en : ^Ã MH = P a d =n P b c =n (19.33) Ben qu l sot tout à fat possble,dans (19.31),d estmerp par^p=(x E +xc )=n etq par^q=1 ^p, le pods de Mantel-Haenszel présente l avantage de déboucher sur l expresson (19.33), qu garantt que le rapport des cotes commun sera toujours fn, même s un ou pluseurs rapports des cotes ndvduels sont nfns à cause d une ou pluseurs cellules nulles dans la table 2x2. Le développement précédent fat l hypothèse que tous les rapports des cotes ndvduels sont égaux à 1, condusant à ce que l estmateur de Mantel-Haenszel n est

26 190 Crtères de jugement bnares effcace, en théore, que dans cette stuaton. Cependant, l s avère que tant que les rapports des cotes ne prennent pas des valeurs extrêmes dans les essas, l erreur commse reste acceptable [167]. Test d assocaton Le test d assocaton, d hypothèse nulle à = 1; est effectué par :  2 MH =[P a P E(a )] 2 P var(a ) dont la dstrbuton est approxmatvement une lo du ch-deux à un degré de lberté et oùe(a ) est le nombre attendu d événements dans le groupe traté en l absence d effet tratement : etvar(a ) est : E(a )= (a +b )(a +c ) n var(a )= (a +b )(c +d )(a +c )(b +d ) n 2 (n 1) Calcul de la varance Pluseurs calculs de la varance de ^à MH on été proposés. La méthode donnée par Mettnen utlse la valeur duâ 2 MH [168]. S l écart type du logarthme de^ã MH état connu, un test de l hypothèse^ã MH =1(log^à MH =0) serat : z=log^ã MH.ET(log^à MH ) qu sut approxmatvement une lo normale centrée rédute, pusque d une manère générale le logarthme d un rapport des cotes sut approxmatvement une lo normale. Or le testâ 2 MH est approxmatvement un ch-deux à un degré de lberté, sa racne carré sut donc une lo normale centrée rédute. La méthode de Mettnen consste à égaler ces deux équatons pour obtenr une estmaton de l écart type du logarthme du rapport des cotes : q  2 MH = log^ã MH ET(log^à MH ) ET(log^à MH ) = log^ã MH p  2 MH

27 Méthode de Mantel-Haenszel 191 Cette méthode n est strctement valde que sã = 1 (pour quelog^ã MH sot centré sur zéro), mas en pratque, son résultat n est pas trop erroné pour des valeurs de ^à MH pas trop extrêmes. Par contre, le calcul est mpossble s ^à MH = 1 car log^ã MH =0, entraînantet(log^ã MH )=0. A partr de là, un ntervalle de confance à 95% du rapport des cotes commun s obtent classquement par : ³^ÃMH q à = exp log +1,96 var(log^ã MH ) ³^ÃMH q à = exp log 1,96 var(log^ã MH ) (19.34) (19.35) La méthode proposée par Robns et al. est plus satsfasante [169]. Elle reste valde en cas d un fable nombre d essas, ou en cas d un grand nombre d essas avec des rsques de base fables. En reprenant les notatons des auteurs : P =(a +d )=n ; Q =(b +c )=n ; R =a d =n ; S =b c =n ; on obtent : R + = X R ; S + = X S ^à MH =R + =S + et : cvar(log^ã MH )= P P R 2R P P (P S +Q R ) Q S + 2R + S + 2S+ 2 Avec cette varance, un ntervalle de confance s obtent de la même façon qu avec Le test d hétérogénété peut s effectuer par la méthode de Breslow and Day (cf. secton 19.5) en utlsant^ã=^ã MH.

28 192 Crtères de jugement bnares Exemple 19.7 La méthode de Mantel Haenszel condut aux calculs suvants 29 : Essa a b c d n E(a ) var(a ) ,35 8, ,37 5, ,15 15, ,50 12, ,02 9, ,58 5,74 Totaux ,96 57,50 Essa R S P Q PR QS PS+QR 1 7,083 9,429 0,484 0,516 3,429 4,864 8, ,293 6,667 0,480 0,520 2,060 3,468 5, ,551 16,701 0,499 0,501 7,260 8,368 15, ,375 14,875 0,478 0,523 4,954 7,772 12, ,162 10,180 0,518 0,482 4,745 4,907 9, ,937 6,514 0,480 0,520 2,370 3,387 5,694 Totaux 50,401 64,366 2,938 3,062 24,819 32,767 57,181 ^Ã MH =50,401=64,366=0,78 cvar(log^ã )= 24,819 57,181 + ³^ÃMH 2 50,401 2 log =log(0,78)= 0,248 ^Ã MH =exp 0,248 1,96 p 0,0176 =0, ,401 64, ,767 =0, ,366 2 ^Ã MH =exp 0,248+1,96 p 0,0176 =1,012 Â 2 MH =( ,96)2 =57,50=3,39,p=0, Méthode du logarthme du rsque relatf Un rsque relatf commun (et non plus un rapport des cotes comme dans les méthodes précédentes) peut être obtenu par une approche smlare à celle de la méthode du logarthme du rapport des cotes. L estmateur de l effet tratement utlsé est le logarthme du rsque relatf : dont la varance peut être estmée par : ^µ =log b Á =log xe =ne x C =nc cvar(log^á )= 1 x E 1 n E + 1 x C 1 n C (19.36) (19.37) 29 Ces calculs ont été éffectués avec un nombre rédut de décmales. Ces résultats approchés peuvent être légèrement dfférents des valeurs ssues d un calcul plus précs.

29 ³X w log b Á 2.X w»â 2 1ddl Méthode du logarthme du rsque relatf 193 Conformément à la théore générale, le rsque relatf communá c C est obtenu par une moyenne pondérée avec, comme pods, l nverse de la varance (19.37) :. w =1 cvar ³log^Á hx cá C =exp ³w logá.x b w Sa varance, les tests d assocaton et d homogénété se dédusent respectvement des formules (18.5), (18.6) et (18.7) : cvar ³logÁ C c.x =1 w cá C ; c Á C =exp " log c Á C 1;96 r ³ cvar logá C # c Le test d assocaton et d hétérogénété s obtennent respectvement par : et par : µ Xw ³log b Á 2 ³X w log b Á 2.X w»â 2 n 1ddl L applcaton de ces formules à l exemple donne les résultats su- Exemple 19.8 vants 30 : Essa ³ RR ^µ=log bá ³^µ var w w^µ w^µ 2 1 0,79-0,242 0,088 11,31-2,74 0, ,68-0,385 0,146 6,83-2,63 1, ,89-0,117 0,046 21,71-2,53 0, ,74-0,307 0,059 16,83-5,18 1, ,91-0,091 0,078 12,83-1,17 0, ,79-0,235 0,127 7,87-1,84 0,435 Totaux 77,37-16,09 4,099 ^µ=exp( 16,09=77,37)=exp( 0,21)=0,812 var(^µ)=1=77,37=0,013 ^µ=exp 0,21 1,96 p 0,013 =0, Ces calculs ont été éffectués avec un nombre rédut de décmales. Ces résultats approchés, peuvent être légèrement dfférents des valeurs ssues d un calcul plus précs.

30 194 Crtères de jugement bnares ^µ=exp 0,21+1,96 p 0,013 =1,014 Â 2 ass = 16,092 =77,37=3,346,p=0,067 Â 2 hom =4;099 ( 16;09)2 =77,37=0;753,p=0;98 Varance du logarthme du rsque relatf La varance du logarthme du rsque relatfp 1 =p 0 s obtent par : var(log(p 1 =p 0 )) = var(log(p 1 ) log(p 0 )) = var(log(p 1 ))+var(log(p 0 )) carp 1 etp 0 sont ndépendants. En applquant 19.27: var(log(p 1 =p 0 )) 'var(p 1 )[log 0 E(p 1 )] 2 +var(p 0 )[log 0 E(p 0 )] 2 Les deux termes de l addton sont de même forme. Dans le cas général, les calculs donnent : var(p)[log 0 E(p)] 2 = = p(1 p) 1 n p 2 carlog0 (x)=1=x (1 p) np = 1 np p np = 1 np 1 n La varance du logarthme du rsque relatf s obtent donc fnalement par : var(log(p 1 =p 0 )) ' 1 n 1 p 1 1 n n 0 p 0 1 n 0 ou en prenant une notaton qu fat appel aux nombres d événements (x 0 =n 0 p 0 et x 1 =n 1 p 1 ), l estmateur de la varance du logarthme du rsque relatf est : cvar(log(p 1 =p 0 ))= 1 x 1 1 n x 0 1 n Méthode de la dfférence de rsque La méthode de la dfférence de rsque (DR) permet d utlser une mesure addtve et non plus multplcatve comme avec les méthodes précédentes. En d autres termes, le modèle d effet sous-jacent est addtf (vor le chaptre 31). En prenant les notatons suvantes : p C étant le rsque d événements dans le groupe contrôle du-ème essa etp E celu du groupe traté, la dfférence de rsque

31 ³X w d 2.X w»â 2 1ddl Méthode de la dfférence de rsque 195 d est : d =p E p C avecp C =x C =nc etp E =x E =ne en reprenant les notatons de la table La varance desd est obtenue à partr de la classque formule de la varance de la dfférence de deux proportons ndépendantes : var(d )=p E 1 p E ± n E +p C 1 p C ± n C L obtenton d une dfférence de rsque commune c d C est obtenue par l applcaton drecte de la théore générale (18.3), en utlsant comme pods : w =1=var(d ) : cd C = X w d.x w La varance ded c ³ C est obtenue par cvar cdc =1/ P w ; ce qu permet de calculer les bornes de son ntervalle de confance à 95% : r b;b= c ³ d C 1;96 cvar cdc Conformément à la théore générale, le test d assocaton est obtenu par : et celu d hétérogénété par : ³X w d 2 ³X w d 2.X w»â 2 n 1ddl L applcaton de cette méthode à l exemple condut aux calculs su- Exemple 19.9 vants 31 : Essa ³^µ ^µ =p E p C var w w ^µ w ^µ2 1-0,037 0, ,62-18,004 0, ,048 0, ,49-21,701 1, ,018 0, ,86-16,508 0, ,045 0, ,48-35,932 1, ,012 0, ,01-8,779 0, ,036 0, ,75-12,104 0,435 Totaux 3706,21-113,029 4, Ces calculs ont été éffectués avec un nombre rédut de décmales. Ces résultats approchés peuvent être légèrement dfférents des valeurs ssues d un calcul plus précs.

32 196 Crtères de jugement bnares ^d= 113,029=3706,213= 0,030 var(^d)=1=3706,213=0,00027 ^d= 0,03 1,96 p 0,00027= 0,06 ^d= 0,03+1,96 p 0,00027= 0,00 Â 2 ass = 113,0292 =3706,21=3,447,p=0;063 Â 2 ass =4;158 ( 113;029)2 =3706,21=0;711,p=0; Méthode de DerSmonan et Lard La méthode de DerSmonan et Lard se base drectement sur le prncpe de la métaanalyse avec modèle aléatore décrte dans la secton 21.7, en prenant pour estmateur de l effet tratement la dfférence de rsque [141] : dont la varance est : ^µ =p E p C cvar(^µ )=p E 1 p E ± n E +p C 1 p C ± n C Il s agt donc d une transposton au modèle aléatore de la méthode de la dfférence de rsque. Le calcul de la varance nter-essas passe par les étapes suvantes : Q= X w ^µ 2 ³X w^µ 2.X w (19.38) ^ 2 Q (K 1) =max 0; P w ( P w 2 = P w ) (19.39) avecw =1=cvar(^µ ) etkreprésentant le nombre d essas. S^ 2 =0, la composante nter-essas de la varablté est néglgeable. La méthode de DerSmonan et Lard se rédut à celle de la dfférence de rsque. Par contre, lorsque le paramètre^ 2 est non nul, l obtenton de l effet tratement commun nécesste une seconde tératon dans les calculs. De nouveaux podsw sont calculés pour chaque essa : ³ w = cvar(^µ )+^ 2 1 (19.40) ensute, l estmaton de l effet tratement cumulé est réalsée de façon classque par : ^µ= P w ^µ P w (19.41)

33 Méthode de DerSmonan et Lard 197 dont la varance est : cvar(^µ)=1/ P w. La constructon des podsw mplque deux conséquences. Premèrement, cette méthode est plus conservatrce que celle utlsant un modèle fxe car la varablté nter-essas est prse en compte. En partculer, les ntervalles de confance sont plus larges. Deuxèmement, lorsque^ 2 est grand, sa part dans le calcul des pods devent prépondérante et ceux-c devennent dentques pour tous les essas. Chaque essa contrbue alors de façon dentque à la méta-analyse, quelle que sot sa précson, qu toutefos devent néglgeable devant la varablté nter-essas. Le test d assocaton est obtenu conformément à la théore générale par: ³X.X w ^µ 2 w qu sut une lo du ch-deux à 1 degré de lberté. Le test d hétérogénété perd de sa sgnfcaton, étant donné que les effets tratements sont supposés hétérogènes par hypothèse. Exemple L llustraton de l utlsaton de la méthode de DerSmonan & Lard nécesste de recourr à un jeu de données présentant une hétérogénété des résultats. Ces données sont présentées dans le tableau suvant : Essa n E n C x E x C Les calculs condusent aux calculs suvants. Les deux dernères colonnes du tableau sont obtenues après le calcul deqet de^ 232 : Essa ^µ var(^µ ) w w ^µ w ^µ2 w 2 w w ^µ 1 0,083 0, ,15 31,22 2, ,8 357,7 29,61 2-0,048 0, ,49-21,70 1, ,9 424,8-20,37 3-0,018 0, ,86-16,51 0, ,6 811,6-14,58 4-0,045 0, ,48-35,93 1, ,9 716,2-32,23 5-0,012 0, ,01-8,78 0, ,0 649,9-7,96 6-0,059 0, ,11-21,11 1, ,7 341,5-20,07 Totaux 3623,11-72,81 6, ,0 3301,7-65,60 Q=6,89 ( 72,81) 2 /3623,11 =5, Ces calculs ont été éffectués avec un nombre rédut de décmales. Ces résultats approchés, peuvent être légèrement dfférents des valeurs ssues d un calcul plus précs.